Aminación reductora de 6-ceto-normorfinanos por transferencia de hidrógeno catalítica.

Un procedimiento para preparar un 6-alfa-amino-N17-formil-morfinano,

comprendiendo el procedimiento poner en contacto un 6-ceto-normorfinano con una fuente de amina, un donador de hidrógeno que comprende un ión formiato, un catalizador de metal de transición y un aceptor de protones para formar el 6-alfa-amino-N17-formil-morfinano

Aminación reductora de 6-ceto-normorfinanos por transferencia de hidrógeno catalítica.

Campo de la invención La presente invención se refiere en general a la aminación reductora de 6-ceto-normorfinanos para formar 6-alfa5 amino-epímeros. En particular, la invención se refiere a la aminación reductora de 6-ceto-normorfinanos por transferencia de hidrógeno catalítica para formar 6-alfa-amino-epímeros N-formilados.

Antecedentes de la invención Los morfinanos, incluyendo morfinanos y normorfinanos N-alquilados, son productos farmacéuticos importantes, usados típicamente como analgésicos o agentes de suspensión de droga/alcohol. Los morfinanos sustituidos, tales 10 como 6-amino-derivados, pueden ser útiles terapéuticamente debido a que presentan mayor eficacia, mayor potencia y/o pueden actuar como profármacos. Aunque se han indicado diversos métodos para formar 6-aminomorfinanos de 6-ceto-morfinanos en la bibliografía, ninguno proporciona la síntesis estereoselectiva de 6-alfa-aminoepímeros con buen rendimiento. Además, los métodos existentes requieren el uso de agentes reductores altamente reactivos y/o gas hidrógeno. Hay una necesidad, por lo tanto, de procedimientos simples, suaves y eficaces para la preparación de 6-alfa-amino-morfinanos de alta pureza enantiomérica.

Sumario de la invención La presente invención proporciona procedimientos para la síntesis estereoselectiva de 6-alfa-amino-epímeros por la aminación reductora de 6-ceto-normorfinanos en un entorno donador de transferencia de hidrógeno.

En resumen, por lo tanto, un aspecto de la presente invención incluye un procedimiento para preparar un 6-alfa

amino-N17-formilmorfinano. El procedimiento comprende poner en contacto un 6-ceto-normorfinano con una fuente de amina, un donador de hidrógeno que comprende un ión formiato, un catalizador de metal de transición y un aceptor de protones para formar el 6-alfa-amino-N17-formil-morfinano.

En un aspecto de la invención el 6-alfa-amino-N17-formil-morfinano es de Fórmula (IV) :

El procedimiento comprende reducir un compuesto que comprende la Fórmula (I) en presencia de una fuente de amina (R6NH2) , un donador de hidrógeno que comprende un ión formiato, un catalizador de metal de transición y un aceptor de protones para formar el compuesto que comprende la Fórmula (IV) . El compuesto de Fórmula (I) comprende:

Para cada uno de los compuestos que comprenden las Fórmulas (I) o (IV) , las variables representan lo siguiente:

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halógeno y {-}OR15;

R3, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y {-}OR15;

R6 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y {-}OR15 y

R15 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un grupo protector de hidroxi.

Otras características e iteraciones de la invención se describen con más detalle a continuación.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona procedimientos mejorados para la síntesis estereoselectiva de epímeros de 6alfa-amino-morfinano, sales, compuestos intermedios o análogos de los mismos. En particular, el resto 6-ceto de un normorfinano se convierte en el 6-alfa-amino-epímero por aminación reductora en un entorno de hidrogenación por transferencia. Específicamente, el resto 6-ceto del normorfinano se condensa con una fuente de amina en presencia de un catalizador de metal de transición y un donador de hidrógeno que comprende un ión formiato, de manera que se forma un 6-alfa-amino-N17-formil-morfinano. Los procedimientos de la invención, por lo tanto, evitan el uso de gas hidrógeno y agentes reductores de grupo principal altamente reactivo. De acuerdo con esto, los procedimientos son bastante suaves y toleran muchos grupos funcionales que se pueden reducir en presencia de agentes reductores de grupo principal menos peligroso. Ventajosamente, los procedimientos de la invención proporcionan alto rendimiento y alta pureza epimérica de 6-alfa-amino-epímeros. Se pueden obtener composiciones que comprenden un epímero de 6-alfa-amino-N17-formil-morfinano y menos de 5%, preferiblemente menos de 2% e incluso más preferiblemente menos de 1% de un 6-beta-amino-epímero.

(I) Procedimientos para la preparación de 6-alfa-amino-N17-formil-morfinanos Un aspecto de la invención incluye procedimientos para la síntesis estereoselectiva de 6-alfa-amino-N17-formilmorfinanos. Los procedimientos comprenden poner en contacto un 6-ceto-normorfinano con una fuente de amina tal como una amina primaria o una sal de amonio, un donador de hidrógeno que comprende un ión formiato, un catalizador de metal de transición y un aceptor de protones para formar el 6-alfa-amino-N17-formil-morfinano.

En general, los morfinanos detallados en la presente memoria comprenden cualquier compuesto con una estructura de morfinano de núcleo. Para los fines de ilustración, los átomos del anillo de la estructura de morfinano de núcleo se enumeran en el diagrama presentado a continuación. Los normorfinanos carecen de un sustituyente en el nitrógeno en la posición 17. Esto es, se une al menos un átomo de hidrógeno al nitrógeno del anillo.

Poner en contacto el 6-ceto-normorfinano con la fuente de amina, el catalizador de metal de transición y el donador de hidrógeno conduce a la formación de dos compuestos intermedios, es decir, una sal de bis-formiato de 6-iminanormorfinano y una sal de formiato de 6-imina-N17-formil-morfinano. El resto imina de cada compuesto intermedio se convierte in situ en el 6-alfa-amino-epímero. La extensión de la reacción conduce a la formación de las especies 6-alfa-amino-N17-formilo. El contacto de la sal de formiato del 6-alfa-amino-N17-formil-morfinano con el aceptor de protones proporciona el 6-alfa-amino-N17-formil-morfinano.

(II) Procedimientos para la preparación de compuestos que comprenden la Fórmula (IV)

En una realización de la invención, se prepara un compuesto que comprende la Fórmula (IV) a partir de un compuesto que comprende la Fórmula (I) . El procedimiento comprende reducir el compuesto que comprende la Fórmula (I) en la presencia de una fuente de amina (R6NH2) , un donador de hidrógeno que comprende un ión formiato y un catalizador de metal de transición, en el que se forman dos compuestos intermedios que comprenden las Fórmulas (IIa) o (lIb) . Los compuestos que comprenden las Fórmulas (lla) o (lIb) se convierten in situ en un compuesto que comprende la Fórmula (III) . El procedimiento comprende además poner en contacto el compuesto que comprende la Fórmula (III) con un aceptor de protones para formar el compuesto que comprende la Fórmula (IV) . Para fines de ilustración, el Esquema de Reacción 1 representa la síntesis del compuesto que comprende la Fórmula (IV) según un aspecto de la invención:

Esquema de Reacción 1:

en el que:

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halógeno y {-}OR15;

R3, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y {-}OR15;

R6 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido;

R14 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y {-}OR15 y

R15 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un grupo protector de hidroxi.

En una realización preferida, cada uno de R1, R2, R7 y R8 son hidrógeno. En otra realización preferida, R14 es hidrógeno o hidroxi. En otra realización preferida más, R3 se selecciona del grupo que consiste en: alcoxi, hidroxi e hidroxi protegido.

(a) Etapa A del procedimiento El procedimiento comienza con la formación de una mezcla de reacción por combinación de un 6-cetonormorfinano que comprende la Fórmula (I) con una fuente de amina, un donador de hidrógeno que comprende un ión formiato y un catalizador de metal de transición, en el que el compuesto que comprende la Fórmula (I) experimenta aminación reductora. Una variedad de compuestos que comprende la Fórmula (I) es adecuada para uso en el procedimiento. En realizaciones ejemplares, R1, R2, R7 y R8 son cada uno hidrógeno; R3 es hidroxi o metoxi y R14 es hidrógeno o hidroxi. Los compuestos representativos que comprenden la Fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, norhidrocodona, norhidromorfona, noroxicodona... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un 6-alfa-amino-N17-formil-morfinano, comprendiendo el procedimiento poner en contacto un 6-ceto-normorfinano con una fuente de amina, un donador de hidrógeno que comprende un ión formiato, un catalizador de metal de transición y un aceptor de protones para formar el 6-alfa-amino-N17-formil-morfinano.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el 6-ceto-normorfinano se elige de: norhidrocodona, norhidromorfona, noroxicodona y noroximorfona; la fuente de amina se elige de una amina primaria y una sal de amonio; el donador de hidrógeno que comprende un ión formiato se elige de ácido fórmico, una sal de ácido fórmico y una mezcla de ácido fórmico y una base orgánica; el catalizador de metal de transición comprende rutenio, rodio o iridio y el aceptor de protones presenta un pKa mayor que aproximadamente 9.

3. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que se produce al menos un compuesto intermedio que comprende un resto 6-imina durante el procedimiento.

4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el 6-beta-amino-epímero no comprende más de aproximadamente 2%.

5. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el 6-alfa-amino-N17-formil15 morfinano es de Fórmula (IV) :

el 6-ceto normorfinano es de Fórmula (I) ,

y la fuente de amina es de fórmula R6NH2,

en la que: R1 y R2 se eligen independientemente de: hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halógeno y {-}OR15; R3, R7 y R8 se eligen independientemente de: hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y {-}OR15; R6 se elige de: hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; R14 se elige de hidrógeno y {-}OR15 y

R15 se elige de: hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un grupo protector de hidroxi.

6. El procedimiento según la reivindicación 5, en el que R1, R2, R7 y R8 son hidrógeno; R3 se elige de alcoxi, hidroxi e hidroxi protegido; R14 es hidrógeno o hidroxilo; R6 se elige de: hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido y arilo; el donador de hidrógeno que comprende un ión formiato se elige de ácido fórmico, una sal de ácido fórmico y una mezcla de ácido fórmico y una base orgánica; R6 se elige de: alquilo, alquilo sustituido, 5 alquenilo, alquenilo sustituido y arilo y la fuente de amina es una amina primaria; la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (I) para la amina primaria al donador de hidrógeno es de aproximadamente 1:1:1 a aproximadamente 1:5:20; el catalizador de metal de transición comprende rutenio, rodio o iridio; la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (I) al catalizador de metal de transición es aproximadamente 1:0, 0001 a aproximadamente 1:0, 01; la reacción del compuesto que comprende la Fórmula (I) , la fuente de amina, el catalizador

de metal de transición y el donador de hidrógeno tiene lugar en presencia de un disolvente elegido de un disolvente aprótico, un disolvente prótico, un disolvente no polar y combinaciones de los mismos y tiene lugar a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C; el aceptor de protones presenta un pKa mayor que aproximadamente 9 y el aceptor de protones se elige de: amoníaco, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio.

7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, en el que el donador de hidrógeno comprende ácido fórmico y trietilamina.

8. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que el catalizador de metal de transición es un catalizador Noyori.

9. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que se forman dos primeros compuestos

intermedios que comprenden la Fórmula (Ila) y la Fórmula (lIb) después de que el compuesto que comprende la Fórmula (I) se pone en contacto con la fuente de amina, la fuente de hidrógeno y el catalizador de metal de transición y los primeros compuestos intermedios se convierten in situ en un segundo compuesto intermedio que comprende la Fórmula (III) :

en la que: R1 y R2 se eligen independientemente de: hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halógeno y {-}OR15; R3, R7 y R8 se eligen independientemente de: hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y {-}OR15; R6 se elige de: hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; R14 se elige de hidrógeno y {-}OR15 y R15 se elige de: hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un grupo protector de hidroxi.

10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en el que el producto 6-alfa-amino-N17-formilmorfinano comprende además un compuesto que comprende la Fórmula (V) : en la que:

R1 y R2 se eligen independientemente de: hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halógeno y {-}OR15;

R3, R7 y R8 se eligen independientemente de: hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y {-}OR15;

R14 se elige de hidrógeno y {-}OR15 y

R15 se elige de: hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y un grupo protector de hidroxi.

11. El procedimiento según la reivindicación 5, en el que la fuente de amina es una amina primaria; la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (1) a la amina primaria es aproximadamente 1:2; el donador de hidrógeno comprende ácido fórmico y trietilamina; la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (I) a ácido 10 fórmico a trietilamina es aproximadamente 1:12:3; el catalizador de metal de transición es dímero de dicloro (pcimeno) Ru (ll) ; la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (I) al dímero de Ru (ll) es de aproximadamente 1:0, 001 a 1:0, 01; la reacción con la amina primaria, dímero de Ru (ll) y ácido fórmico/trietilamina tiene lugar en presencia de acetonitrilo y a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 70°C; el aceptor de protones es amoníaco y la reacción con el aceptor de protones tiene lugar en un sistema disolvente prótico que comprende agua, a un pH de aproximadamente 9, 5 y a temperatura ambiente.

12. El procedimiento según la reivindicación 5, en el que la fuente de amina es acetato de amonio; la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (I) a acetato de amonio es aproximadamente 1:12; el donador de hidrógeno comprende ácido fórmico y trietilamina; la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (I) a ácido fórmico a trietilamina es aproximadamente 1:12:5; el catalizador de metal de transición es dímero de dicloro (p

cimeno) Ru (ll) ; la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (1) al dímero de Ru (ll) es de aproximadamente 1:0, 001 a 1:0, 01; la reacción del acetato de amonio, el dímero de Ru (ll) y el ácido fórmico/trietilamina tiene lugar en presencia de etanol y a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 70°C; el aceptor de protones es amoníaco y la reacción con el aceptor de protones tiene lugar en un sistema disolvente prótico que comprende agua, a un pH de aproximadamente 9, 5 y a temperatura ambiente.

13. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, en el que la actividad óptica de los compuestos que comprenden las Fórmulas (I) o (IV) es (-) o (+) , la configuración de C-5, C-13, C-14 y C-9, respectivamente, se elige de RRRR, RRRS, RRSR, RSRR, SRRR, RRSS, RSSR, SSRR, SRRS, SRSR, RSRS, RSSS, SRSS, SSRS, SSSR y SSSS, siempre que C-15 y C-16 estén los dos en la cara alfa o en la cara beta de la molécula y el 6-betaamino-epímero comprenda menos de 2%.