Procesos y productos intermedios para la preparación de inhibidores de la acetal caspasa aspártica.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

Procesos y productos intermedios para la preparación de inhibidores de la acetal caspasa aspártica La presente invención se refiere a productos intermedios para preparar inhibidores de caspasa.

Antecedentes de la invención Las caspasas son una familia de las enzimas cisteína proteasas que son mediadores clave en las rutas de señalización para apoptosis y desensamblaje de células (Thornberr y , Chem. Biol., 1998, 5, R97-R103) . La apoptosis, o muerte celular programada, es un mecanismo principal por el que los organismos eliminan células no deseadas. La desregulación de la apoptosis, tanto apoptosis excesiva como el dejar de experimentarla, participa en varias enfermedades tales como cáncer, trastornos inflamatorios y autoinmunitarios agudos, y ciertos trastornos neurodegenerativos (véase generalmente Science, 1998, 281, 1283-1312; Ellis et al., Ann. Rev. Cell. Biol., 1991, 7,

663) . La caspasa-1, la primera caspasa identificada, también se conoce como la enzima conversora de interleucina1β o “ICE”. La caspasa-1 convierte la interleucina-1β precursora (“pIL-1β”) en la forma activa pro-inflamatoria por la escisión específica de pIL-1β entre Asp-116 y Ala-117. Además de la caspasa-1 también hay otras once caspasas humanas conocidas que se han clasificado en familias basándose en su función biológica.

Muchas rutas de síntesis actualmente informadas para producir inhibidores de caspasas requieren caros materiales de partida, separación cromatográfica de diaestereómeros, y/o etapas de síntesis desventajosas.

Se desearía tener una ruta de síntesis para los inhibidores de caspasas, o profármacos de los mismos, que fuera aceptada para la síntesis a gran escala y venciera los inconvenientes anteriormente mencionados o de otro modo mejorara los métodos actuales.

El documento WO 01/81330 A describe un método de preparación de compuestos que son útiles como profármacos de inhibidores de caspasa de fórmula (I) en la que R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifático, grupo aralquilo, grupo heterociclilalquilo o grupo arilo, y R2 es preferentemente un resto P2-P4 de un inhibidor de caspasa. Productos intermedios clave incluyen las azidolactonas (III) y (VIII) .

WALLACE, D. J., et al. describen la amidación catalizada por paladio de triflatos de enol. JIANG, L, et al. describen el acoplamiento catalizado por cobre de amidas y carbamatos con haluros de vinilo. FERINGA, BEN L, et al. describen 1, 4-adiciones asimétricas a 5-alcoxi-2 (5H) -furanonas. El documento WO 99/47545 A describe compuestos que son inhibidores de caspasa, en particular inhibidores de la enzima conversora de interleucina-1 beta (“ICE”) y composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. Los compuestos y composiciones farmacéuticas son adecuados para inhibir la actividad de caspasa y, por consiguiente, pueden usarse ventajosamente como agentes contra enfermedades mediadas por interleucina-1 (“IL-1”) , apoptosis, factor inductor de interferón-gamma (IGIF) o interferón-gamma (“IFN-gamma”) , que incluyen enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas y enfermedades degenerativas. Este documento también se refiere a métodos de preparación de los compuestos.

Resumen de la invención La invención se refiere a un compuesto de fórmula I:

En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de fórmula I-A/C:

En otro aspecto la invención se refiere a un compuesto de fórmula:

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula IA:

En otro aspecto, los rasgos de la invención son un proceso para preparar un compuesto de fórmula I:

En otro aspecto, los rasgos de la invención son un proceso para preparar un compuesto de fórmula IV:

Los procesos y compuestos descritos en el presente documento son útiles para producir derivados de ácido aspártico modificados, tales como restos de aldehído del ácido aspártico. Los derivados de ácido aspártico son útiles para preparar inhibidores de caspasas y/o profármacos de los mismos.

Además, se describe un proceso para preparar un compuesto de fórmula GIA o GIB: 25

que comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula GIIA o GIIB:

y un compuesto de fórmula GIII:

en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de paladio y una base en un disolvente que incluye opcionalmente un catalizador de transferencia de fase y que incluye opcionalmente agua; 15 en las que:

X es un grupo saliente; Ra es H, un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, -CN, -C (O) -O-alquilo o halógeno;

R3 es un resto orgánico; R2 es un alquilo, heterocíclico, alquilarilo o arilo opcionalmente sustituido; y R4 es un alifático, un heterocíclico o un aromático opcionalmente sustituido; o R2 y R4, junto con los grupos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que está opcionalmente sustituido. Realizaciones de este aspecto pueden incluir usar un catalizador

de transferencia de fase.

Otros aspectos de la invención se exponen en el presente documento.

Descripción de la invención I. DEFINICIONES

Como se usa en el presente documento, la base usada a propósito del catalizador de paladio y ligando de paladio se denomina una “base inorgánica” o una “base orgánica”.

Como se usa en el presente documento, “bases inorgánicas” que pueden usarse en un proceso de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, una sal de carbonato, una sal de bicarbonato y/o una sal de fosfato (y mezclas de las mismas) . En algunas realizaciones de la presente invención, la base inorgánica puede ser una sal de carbonato que tiene la fórmula MCO3 en la que M es un contracatión apropiado. Ejemplos de sales de carbonato incluyen, pero no se limitan a, K2CO3, K2PO4, Na2CO3, Li2CO3, Rb2CO3 y Cs2CO3. En algunas realizaciones específicas, la base inorgánica es K2CO3 o Cs2CO3.

Como se usa en el presente documento, “bases orgánicas” que pueden usarse en un proceso de la presente invención, incluyen bases orgánicas terciarias que incluyen, pero no se limitan a, trialquilaminas, por ejemplo, 45 dietilisopropilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y similares, y heteroarilaminas, por ejemplo, piridina, quinolina y similares.

Como se usa en el presente documento, “catalizadores de paladio” que pueden usarse en un proceso de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, sales de paladio II tales como Pd (OAc) 2 y Pd2dba3. 50

Como se usa en el presente documento, “ligando de paladio” y “ligando de paladio II” se refieren a un ligando que puede formar un complejo con el catalizador de paladio. Los ligandos de paladio incluyen, pero no se limitan a, fosfina, bisfosfina, XantPhos, bis (difenilfosfino) ferroceno y DPEPhos (véase el catálogo de Aldrich) . Véanse, por tanto, los documentos WO 95/30680 y US 5.817.848.

“Disolventes” para su uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, tolueno, dioxano y THF, y mezclas de los mismos.

El término “grupo saliente” se refiere a un resto que está sustituido con R3CONH2. Grupos específicos incluyen, pero no se limitan a, cloro, bromo, yodo, pseudohalógenos, triflato, tosilato, mesilato y nosilato.

El término “resto orgánico”, como se usa en definir la variable R3, se refiere a cualquier resto químico a condición de que el resto no contenga un resto que interfiera con los catalizadores de paladio. Tales restos interferentes serían muy conocidos para médicos habituales e incluyen, por ejemplo, un grupo sulfhidrilo libre. Por tanto, un grupo tal como un sulfuro o un tiol no debe estar presente en el resto orgánico R3. Además, el resto orgánico R3 no debe contener un grupo amina, tal como una amina primaria o secundaria que fuera más reactiva que la amida de fórmula (GIIA o GIIB) . R3 puede contener aminas primarias y secundarias que están encapuchadas con grupos protectores que reducen la interacción entre la amina protegida y los catalizadores de paladio.

Como se usa en el presente documento, el término “catalizador de transferencia de fase” significa un compuesto que puede transferir un anión soluble en agua a una fase orgánica. Los catalizadores de transferencia de fase incluyen sales de tetra-alquilamonio, sales de fosfonio y éteres corona. Ejemplos de catalizadores de transferencia de fase incluyen, pero no se limitan... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

2. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula I-A/C:

3. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula:

4. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula I:

5. Un proceso para preparar un compuesto de la reivindicación 4 de fórmula IA:

que comprende purificar un compuesto de fórmula:

en el que la etapa de purificar incluye cromatografía, cristalización selectiva o cristalizar dinámicamente la mezcla.

6. El proceso de la reivindicación 5, en el que la etapa de purificar la mezcla comprende separar los isómeros por cromatografía.

7. El proceso de la reivindicación 5, en el que la etapa de purificar la mezcla comprende cristalizar selectivamente la 10 mezcla con un disolvente orgánico.

8. El proceso de la reivindicación 7, en el que el disolvente es tolueno.

9. El proceso de la reivindicación 5, en el que la etapa de purificar comprende cristalización dinámica que consiste 15 en poner en contacto la mezcla con un ácido de Lewis y un disolvente que incluye opcionalmente un ácido prótico.

10. El proceso de la reivindicación 9, en el que la etapa de purificar comprende poner en contacto la mezcla con Al (O-alquilo) 3 en un disolvente en condiciones ácidas.

11. El proceso de la reivindicación 10, en el que la mezcla se pone en contacto con Al (OEt) 3 en tolueno en presencia de HCl.

12. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I:

que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II:

y un compuesto de fórmula III:

en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de paladio y una base en un disolvente que

opcionalmente incluye un catalizador de transferencia de fase para proporcionar el compuesto de fórmula I.

13. El proceso según la reivindicación 12, en el que el catalizador de paladio es Pd (OAc) 2 o Pd2dba3.

14. El proceso según la reivindicación 13, en el que el ligando de paladio es fosfina, bisfosfina, XantPhos, DPEPhos o bis (difenilfosfino) ferroceno.

15. El proceso de la reivindicación 14, en el que el ligando de paladio es XantPhos.

16. El proceso de la reivindicación 12, en el que el disolvente es tolueno, dioxano o THF, tanto solos como en combinación.

17. El proceso de la reivindicación 12, en el que la base es K2CO3 o Cs2CO3. 15 18. El proceso de la reivindicación 12, en el que el disolvente incluye un catalizador de transferencia de fase.

19. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula IV:

que comprende reducir y desproteger un compuesto de fórmula I:

para proporcionar un compuesto de fórmula V:

y hacer reaccionar el compuesto de fórmula V con cbz-terc-leucina, bajo condiciones de acoplamiento, para proporcionar un compuesto de fórmula VI:

hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII bajo condiciones de desprotección para proporcionar una amina y hacer reaccionar la amina y 4-amino-3-clorobenzoico para proporcionar el compuesto de fórmula IV.

20. El proceso de la reivindicación 19, en el que el compuesto de fórmula IV se representa por la estructura:

el compuesto de fórmula I se representa por la estructura:

el compuesto de fórmula V se representa por la estructura:

y/o el compuesto de fórmula VI se representa por la estructura:

21. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula IV:

que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula I:

bajo condiciones de desprotección para proporcionar un compuesto de fórmula VII:

hacer reaccionar el compuesto de fórmula VII con cbz-terc-leucina, bajo condiciones de acoplamiento, para proporcionar un compuesto de fórmula VIII:

reducir y desproteger el compuesto de fórmula VIII para proporcionar un compuesto de fórmula IX:

y hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX y ácido 4-amino-3-clorobenzoico, o un derivado del mismo adecuado para acoplarse a una amina bajo condiciones de acoplamiento, para proporcionar el compuesto de fórmula IV.

22. El proceso de la reivindicación 21, en el que el compuesto de fórmula IV se representa por la estructura:

el compuesto de fórmula I se representa por la estructura:

el compuesto de fórmula VII se representa por la estructura:

el compuesto de fórmula VIII se representa por la estructura:

y/o el compuesto de fórmula IX se representa por la estructura:

23. El proceso de la reivindicación 22, en el que el compuesto:

se obtiene purificando un compuesto de fórmula:

en el que la etapa de purificar incluye cromatografía, cristalización selectiva o cristalizar dinámicamente la mezcla.

24. El proceso de la reivindicación 21 que comprende además: hacer reaccionar un compuesto de fórmula II:

y un compuesto de fórmula III:

en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de paladio, una base, opcionalmente un catalizador de transferencia de fase, opcionalmente agua y un disolvente.