Proceso y productos intermedios para la preparación de inhibidores de la acetal caspasa aspártica.

Un proceso de preparación de un compuesto de beta-amidocarbonilo de fórmula XXX:

**Fórmula**

que comprende las etapas de:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XII:**Fórmula**

con un compuesto de fórmula XIII:**Fórmula**

en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de paladio, una base y un disolvente que incluye opcionalmente un catalizador de transferencia de fase y que incluye opcionalmente agua, para producir un compuesto de fórmula XXXI:**Fórmula**

en la que:

X es un grupo saliente;

cada Ra es H, un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, -CN, -C(O)-Oalquilo o halógeno;

cada R2 es independientemente un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido;

cada R4 es independientemente un alifático opcionalmente sustituido, un heterociclo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o R2 y R4, junto con los grupos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido; y

cada R3 es un resto orgánico.

Proceso y productos intermedios para la preparación de inhibidores de la acetal caspasa aspártica

Campo de la invención La presente invención se refiere a procesos para preparar inhibidores de caspasa y a productos intermedios derivados de los mismos.

Antecedentes de la invención Las caspasas son una familia de las enzimas cisteína proteasas que son mediadores clave en las rutas de señalización para apoptosis y desensamblaje de células (Thornberr y , Chem. Biol., 1998, 5, R97-R103) . La apoptosis, o muerte celular programada, es un mecanismo principal por el que los organismos eliminan células no 15 deseadas. La desregulación de la apoptosis, tanto apoptosis excesiva como el dejar de experimentarla, participa en varias enfermedades tales como cáncer, trastornos inflamatorios y autoinmunitarios agudos, y ciertos trastornos neurodegenerativos (véase generalmente Science, 1998, 281, 1283-1312; Ellis et al., Ann. Rev. Cell. Biol., 1991, 7, 663) . La caspasa-1, la primera caspasa identificada, también se conoce como la enzima conversora de interleucina1β o “ICE”. La caspasa-1 convierte la interleucina-1β precursora (“pIL-1β”) en la forma activa pro-inflamatoria por la escisión específica de pIL-1β entre Asp-116 y Ala-117. Además de la caspasa-1 también hay otras once caspasas humanas conocidas que se han clasificado en familias basándose en su función biológica.

Muchas rutas de síntesis actualmente informadas para producir inhibidores de caspasas requieren caros materiales de partida, separación cromatográfica de diaestereómeros, y/o etapas de síntesis desventajosas. 25 >

El documento WO/2001/081330 describe un método de preparación de compuestos que son útiles como profármacos inhibidores de caspasas de fórmula (I) 30

en la que R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifático, grupo aralquilo, grupo heterociclilalquilo o grupo arilo, y R2 es preferentemente un resto P2-P4 de un inhibidor de caspasas. Productos 35 intermedios clave incluyen las azidolactonas (III) y (VIII)

Wallace D.J. Y COL.; Organic letters, vol. 5, nº 24, 2003, páginas 4749-4752, describen la amidación catalizada por 40 paladio de triflatos de enol que implica una síntesis de enamidas. Jiang L. Y COL; Organic letters, vol. 5, nº 20, 2003, páginas 3667-3669, describen el acoplamiento catalizado por cobre de amidas y carbamatos con haluros de vinilo.

Se desearía tener una ruta de síntesis para los inhibidores de caspasas, o profármacos de los mismos, que fuera aceptada para la síntesis a gran escala y venciera los inconvenientes anteriormente mencionados o de otro modo 45 mejorara los métodos actuales.

Sumario de la invención Los procesos y compuestos descritos en el presente documento son útiles para producir derivados de ácido 50 aspártico modificados, tales como restos de aldehído del ácido aspártico. Los derivados de ácido aspártico son útiles para preparar inhibidores de caspasas y/o profármacos de los mismos.

La invención describe un proceso para preparar un compuesto de fórmula GIA o GIB:

que comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula GIIA o GIIB:

y un compuesto de fórmula GIII:

en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de paladio y una base en un disolvente que incluye opcionalmente un catalizador de transferencia de fase y que incluye opcionalmente agua; en las que:

X es un grupo saliente;

Ra es H, un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, -CN, -C (O) -O-alquilo o halógeno; R3 es un resto orgánico; R2 es un alquilo, heterocíclico, alquilarilo o arilo opcionalmente sustituido; y R4 es un alifático, un heterocíclico o un aromático opcionalmente sustituido; o R2 y R4, junto con los grupos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que está opcionalmente sustituido. Realizaciones de este aspecto pueden incluir usar un catalizador de transferencia de fase.

La invención proporciona un proceso de preparación de un compuesto de beta-amidocarbonilo de fórmula XXX: 30

que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar un compuesto de formula XII:

con un compuesto de fórmula XIII:

en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de paladio, una base y un disolvente que incluye opcionalmente un catalizador de transferencia de fase y que opcionalmente incluye agua, para producir un compuesto de la fórmula XXXI

en la que:

X es un grupo saliente;

cada Ra es H, un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, -CN, -C (O) -Oalquilo o halógeno; cada R2 es independientemente un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido; cada R4 es independientemente un alifático opcionalmente sustituido, un heterociclo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o R2 y R4, junto con los grupos a los que están unidos,

forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido; y cada R3 es un resto orgánico.

Otros aspectos de la invención se exponen en el presente documento.

Descripción de la invención I. DEFINICIONES

Como se usa en el presente documento, la base usada a propósito del catalizador de paladio y ligando de paladio se 30 denomina una “base inorgánica” o una “base orgánica”.

Como se usa en el presente documento, “bases inorgánicas” que pueden usarse en un proceso de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, una sal de carbonato, una sal de bicarbonato y/o una sal de fosfato (y mezclas de las mismas) . En algunas realizaciones de la presente invención, la base inorgánica puede ser una sal de carbonato que tiene la fórmula MCO3 en la que M es un contracatión apropiado. Ejemplos de sales de carbonato incluyen, pero no se limitan a, K2CO3, K2PO4, Na2CO3, Li2CO3, Rb2CO3 y Cs2CO3. En algunas realizaciones específicas, la base inorgánica es K2CO3 o Cs2CO3.

Como se usa en el presente documento, “bases orgánicas” que pueden usarse en un proceso de la presente invención, incluyen bases orgánicas terciarias que incluyen, pero no se limitan a, trialquilaminas, por ejemplo, dietilisopropilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y similares, y heteroarilaminas, por ejemplo, piridina, quinolina y similares.

Como se usa en el presente documento, “catalizadores de paladio” que pueden usarse en un proceso de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, sales de paladio II tales como Pd (OAc) 2 y Pd2dba3.

Como se usa en el presente documento, “ligando de paladio” y “ligando de paladio II” se refieren a un ligando que puede formar un complejo con el catalizador de paladio. Los ligandos de paladio incluyen, pero no se limitan a, fosfina, bisfosfina, XantPhos, bis (difenilfosfino) ferroceno y DPEPhos (véase el catálogo de Aldrich) . Véanse, por tanto, los documentos WO 95/30680 y US 5.817.848.

“Disolventes” para su uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, tolueno, dioxano y THF, y mezclas de los mismos.

El término “grupo saliente” se refiere a un resto que está sustituido con R3CONH2. Grupos específicos incluyen, pero no se limitan a, cloro, bromo, yodo, pseudohalógenos, triflato, tosilato, mesilato y nosilato.

El término “resto orgánico”, como se usa en definir la variable R3, se refiere a cualquier resto químico a condición de que el resto no contenga un resto que interfiera con los catalizadores de paladio. Tales restos interferentes serían muy conocidos para médicos habituales e incluyen, por ejemplo, un grupo sulfhidrilo libre. Por tanto, un grupo tal como un sulfuro o un tiol no debe estar presente en el resto orgánico R3. Además, el resto orgánico R3 no debe contener un grupo amina, tal como una amina primaria o secundaria que fuera más reactiva que la amida de fórmula (GIIA o GIIB) . R3 puede contener aminas primarias y secundarias que están encapuchadas con grupos protectores que reducen la interacción entre la amina protegida y los catalizadores de paladio.

Como se usa en el presente documento, el término “catalizador de transferencia de fase” significa un compuesto que puede transferir un anión soluble en agua a una fase orgánica. Los catalizadores de transferencia de fase incluyen sales de tetra-alquilamonio, sales de fosfonio y éteres corona. Ejemplos de catalizadores de transferencia de fase incluyen, pero no se limitan a, sales de amonio tetrasustituidas y aminas trisustituidas... [Seguir leyendo]

1. Un proceso de preparación de un compuesto de beta-amidocarbonilo de fórmula XXX:

que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XII:

con un compuesto de fórmula XIII:

en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de paladio, una base y un disolvente que incluye opcionalmente un catalizador de transferencia de fase y que incluye opcionalmente agua, para producir un compuesto de fórmula XXXI:

en la que:

X es un grupo saliente; cada Ra es H, un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, -CN, -C (O) -Oalquilo o halógeno; cada R2 es independientemente un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido;

cada R4 es independientemente un alifático opcionalmente sustituido, un heterociclo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o R2 y R4, junto con los grupos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido; y cada R3 es un resto orgánico.

2. El proceso de la reivindicación 1, en el que el catalizador de paladio es Pd (OAc) 2 o Pd2dba3.

3. El proceso de la reivindicación 1, en el que el ligando de paladio es fosfina, bisfosfina, XantPhos, DPEPhos o bis (difenilfosfino) ferroceno.

4. El proceso de la reivindicación 3, en el que el ligando de paladio es XantPhos.

5. El proceso de la reivindicación 1, en el que el disolvente es tolueno, dioxano, THF o una mezcla de los mismos.

6. El proceso de la reivindicación 1, en el que la base es K2CO3 o Cs2CO3.

7. El proceso de la reivindicación 1, en el que la mezcla de reacción incluye un catalizador de transferencia de fase y opcionalmente agua.

8. El proceso de la reivindicación 1, en el que el catalizador de paladio es Pd (OAc) 2 o Pd2dba3; el ligando de paladio es fosfina, bisfosfina, XantPhos, DPEPhos o bis (difenilfosfino) ferroceno; el disolvente es tolueno, dioxano, THF o 10 una mezcla de los mismos; y la base es K2CO3 o Cs2CO3.

9. El proceso de la reivindicación 1, en el que R3 es un alifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un grupo protector, P2-, P3-P2-o P4-P3-P2-; P2-es

P3-P2 es P4-P3-P2 es T es -C (O) -, -O-C (O) -, -NHC (O) -, -C (O) C (O) -o -SO2-; cada R es independientemente un alifático opcionalmente sustituido, o un arilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente H, un alifático opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un fenilo opcionalmente sustituido;

cada R6 es independientemente un alifático opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido, o R5 y R6, tomados conjuntamente con los átomos a los que están unidos, forman un heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, o un heterociclo bicíclico de 6 a 12 miembros opcionalmente sustituido, en el que cada anillo de heterociclo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionados de -O-, -S-o -NR50-; y

cada R7 es independientemente H, un alifático opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un fenilo opcionalmente sustituido, o R7 y R6, junto con los átomos a los que están unidos, forman un heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, un arilo monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, un heterociclo bicíclico de 6 a 12 miembros opcionalmente sustituido o un arilo bicíclico de 6 a 12 miembros opcionalmente sustituido, en los que cada heterociclo o anillo de arilo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de -O-, -So NR50-, o si R5 y R6, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo, R7 y el sistema de anillos formado por R5 y R6 forman un sistema de anillos condensados bicíclicos de 8 a 14 miembros opcionalmente sustituido, en donde el sistema de anillos condensados bicíclicos está opcionalmente adicionalmente condensado con un fenilo

opcionalmente sustituido para formar un sistema de anillos condensados tricíclicos de 10 a 16 miembros opcionalmente sustituido; cada R8 es independientemente H o un grupo protector; y cada R50 es independientemente H, un alifático opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido,

un heteroarilo opcionalmente sustituido o un fenilo opcionalmente sustituido; y m es 0 a2.

10. El proceso de la reivindicación 9, en el que R es alifático o arilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3

alquilo, halógeno, alcoxi, -CN, -NO2, -N (R50) 2, -SOmN (R50) 2, -NC (O) R50, -SOmR50 o heterocicloalquilo. 10

11. El proceso de la reivindicación 1 que comprende además reducir el compuesto de fórmula XXXI para producir un compuesto de fórmula XXX.

12. El proceso de la reivindicación 11, en el que R4 y R2, tomados conjuntamente con los átomos a los que están 15 unidos, forman una beta-amidolactona sustituida de fórmula en la que R9 es alquilo C1-C5 .

13. El proceso de la reivindicación 1, en el que R3 tiene la estructura en la que cada R5 es independientemente H, un alifático opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un fenilo opcionalmente sustituido; cada R6 es independientemente un alifático opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido, o R5 y R6, tomados conjuntamente con los átomos a los que están unidos, forman un heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, o un heterociclo bicíclico de 6 a 12 miembros opcionalmente sustituido, en el que cada anillo de heterociclo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de -O-, -S-o -NR50-; cada R8 es independientemente H o un grupo protector; cada R50 es independientemente H, un alifático opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un fenilo opcionalmente sustituido; y

mes0a2.

14. El proceso de la reivindicación 13, en el que R3 tiene la estructura

40 en la que el anillo A es un heterociclo monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo bicíclico de 6 a 12 miembros opcionalmente sustituido, en el que cada anillo de heterociclo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de -O-, -S-o -NR50-.

45

15. El proceso de la reivindicación 14, en el que el anillo A tiene la estructura:

16. El proceso de la reivindicación 15, en el que R3 tiene la estructura

17. El proceso de la reivindicación 14, en el que R3 tiene la estructura

18. El proceso de la reivindicación 17, en el que R3 tiene la estructura

19. El proceso de la reivindicación 17, en el que el compuesto de fórmula XII tiene la estructura

en la que R9 es alquilo C1-C5 , y el compuesto de fórmula XXXI tiene la estructura 20. El proceso de la reivindicación 19, en el que R9 es -CH2CH3.

21. El proceso de la reivindicación 20, en el que R8 es un grupo protector.

22. El proceso de la reivindicación 20, en el que el grupo protector es CBZ.