Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmunes y autoinmunes.

Un compuesto, o una de sus sales terapéuticamente aceptables, donde el compuesto se seleccionado entre:

.

N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida;

N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro -2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida;

N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-e n-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida;

N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloh ex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida;

5-[(4-{4-[({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)carbamoil]-3-[(6-fluoro-1H-indol- 5-il)oxi]fenil}piperazin-1-il)metil]-4-(4-clorofenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo;

N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-1-(1,3-difluoropr opan-2-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida;

4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]-N-[(4-{[( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;

N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-chorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida;

N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloh ex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida;

2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3- nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida;

4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetiloyclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitr o-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida;

4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]-N-[(4-{[( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;

N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3

-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)ox i]benzamida;

4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilm etoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida;

4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida;

4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N;-[(4-{[(trans-4-metoxicy-clohexil)metil] amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida;

2-[((3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;

2-[((3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida;

2-[((3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida;

2-[((3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-ni 45 tro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida;

2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;

4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]-N-({4-[( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida;

2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;

2-[((3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[( trans-4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;

2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4 -[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida;

2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4- {[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;

4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilm etoxi)fenil]sulfonil}-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida;

4-((4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmor-pholin-2-il)meti l]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida;

2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piper-azin-1-il)-N-{[3 -nitro-4-(2-oxaspiro[3.5]non-7-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida;

2-[((6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4 -[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/036844.

Solicitante: AbbVie Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1 North Waukegan Road North Chicago, IL 60064 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: MANTEI, ROBERT, A., SULLIVAN, GERARD, M., WANG, GARY, T., WANG, LE, WANG, XILU, BRUNCKO, MILAN, MCCLELLAN, WILLIAM, J., DING, HONG, PETROS, ANDREW, M., WENDT, MICHAEL, D., ELMORE, STEVEN, W., DAI, YUJIA, PARK,Cheol-Min, DOHERTY,GEORGE A, SOUERS,ANDREW J, SONG,XIAOHONG, HASVOLD,LISA, HEXAMER,LAURA, KUNZER,AARON, PARK,CHANG H, TAO,ZHI-FU, HANSEN,TODD M.

Fecha de Publicación: 18 de Junio de 2014.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D209/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con sólo átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de carbono e hidrógeno, directamente unidos a los átomos de carbono del heterociclo.
C07D211/58 C07D […] › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › unidos en posición 4.
C07D213/74 C07D […] › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos.
C07D213/84 C07D 213/00 […] › Nitrilos.
C07D231/56 C07D […] › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › Benzopirazoles; Benzopirazoles hidrogenados.
C07D235/06 C07D […] › C07D 235/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, condensados con otros ciclos. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente en posición 2.
C07D277/24 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
C07D309/04 C07D […] › C07D 309/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo, no condensados con otros ciclos. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
C07D401/14 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.
C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

PDF original: ES-2487617_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmunes y autoinmunes

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2, a las composiciones que contienen los compuestos, y a dichos compuestos para su uso en métodos de tratar enfermedades en las que se expresan las proteínas antiapoptóticas Bcl-2.

Antecedente de la invención Las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 están asociadas a numerosas enfermedades. Existente, por tanto, una necesidad conocida en la técnica terapéutica de compuestos que inhiban la actividad de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2.

La expresión en exceso de las proteínas Bcl-2 se correlaciona con resistencia a la quimioterapia, el resultado clínico, la progresión de la enfermedad, el pronóstico general o una combinación de los anteriores en varios cánceres y trastornos del sistema inmune.

La implicación de las proteínas Bcl-2 en el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer de cuello de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides originadas en los linfocitos T o en los linfocitos B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de bazo, y similares se describe en el documento de patente de titularidad compartida PCT US 2004/36770, publicada como documento 2005/049593, y el documento PCT US 2004/37911, publicada como documento 2005/024636.

La implicación de las proteínas Bcl-2 en las enfermedades inmunes y autoinmunes se describe en Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110 (3) , 584-90; Blood 2000, 95 (4) , 1283-92; y en New England Journal of Medicine 2004, 351 (14) , 1409-1418. La implicación de las proteínas Bcl-2 en la artritis se describe en el documento de patente de titularidad compartida PCT/US2008/083478, publicada como documento 2009/064938. La implicación de las proteínas Bcl-2 en el rechazo al trasplante de médula ósea se describe en la solicitud de patente de titularidad compartida con nº de serie 12/464.685, publicada como documento US 2010/0087436 A1.

Sumario de la invención Una realización de esta invención, por tanto, se refiere a compuestos o a sus sales terapéuticamente aceptables, que son útiles como inhibidores de las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, donde el compuesto se seleccionado entre:

4. ( (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetiloyclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-{[5-cloro-6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilm etoxi) piridin-3-il]sulfonil}-2-[ (3-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il) oxi]benzamida; 4- ( (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N- ({4-[ (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil) -2-[ (3-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il) oxi]benzamida; 4- ( (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-[ (4-{[ (trans-4-metoxiciclohexil) metil]a mino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-[ (3-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il) oxi]benzamida; 2-[ ( (3-amino-1H-indazol-4-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-[ (4-{[ ( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]benzamida; 2-[ ( (3-amino-1H-indazol-4-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N- ({4-[ ( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil) benzamida; 2-[ ( (3-amino-1H-indazol-4-iloxi]-N- ({5-cloro-6-[ (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi]piridin-3-il}sulfonil) -4- (4-{ [2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) benzamida; 2-[ ( (3-amino-1H-indazol-4-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N- ({3-ni tro-4-[ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino]fenil}sulfonil) benzamida; 2-[ ( (6-amine-5-cloropiridin-3-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-[ (4{[4-fluoro-1- (oxetan-3-il) piperidin-4-il]metoxi}-3-nitrofenil) sulfonil]benzamida; 4- ( (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -2-[ (6-fluoro-1H-indazol-4-il) oxi]-N- ({4-[ ( 4-fluorotetrahidro-2H-piran4-il) metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil) benzamida; 2-[ ( (6-amino-5-cloropiridin-3-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-[ (4{[ (trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil) metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]benzamida; 2-[ ( (3-amino-1H-indazol-4-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-[ (4-{[ ( trans-4-metoxiciclohexil) metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]benzamida; 2-[ ( (6-amino-5-cloropiridin-3-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1il) -N- ({4-[ (cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil) metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil) benzamida; 2-[ ( (6-amino-5-cloropiridin-3-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-[ (4{[ (cis-4-hidroxi-4-metilciclohoxil) metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]benzamida; 4-{4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-{[3-cloro-4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilme toxi) fenil]sulfonil}-2-[ (3-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il) oxi]benzamida; 4- ( (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetiloyclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-[ (4-{[ (4-ciclopropilmorfolin-2-il) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-[ (3-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il) oxi]benzamida; 2-[ ( (6-amino-5-cloropiridin-3-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-{[3nitro-4- (2-oxaspiro[3.5]non-7-ilmetoxi) fenil]sulfonil}benzamida; 2-[ ( (6-amino-5-cloropiridin-3-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un compuesto, o una de sus sales terapéuticamente aceptables, donde el compuesto se seleccionado entre: .

N- ({3-cloro-4-[ (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi]fenil}sulfonil) -4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il) -2-[ (6-fluoro-1H-indol-5-il) oxi]benzamida; N- ({3-cloro-4-[ (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi]fenil}sulfonil) -4- (4-{[4- (4-clorofenil) -6, 6-dimetil-5, 6-dihidro -2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il) -2-[ (6-fluoro-1H-indol-5-il) oxi]benzamida; N- ({5-cloro-6-[ (trans-4-hidroxiciclohexil) metoxi]piridin-3-il}sulfonil) -4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-e n-1-il]metil}piperazin-1-il) -2-[ (6-fluoro-1H-indazol-4-il) oxi]benzamida; N- ({5-cloro-6-[ (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi]piridin-3-il}sulfonil) -4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilcicloh ex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -2-[ (6-fluoro-1H-indazol-4-il) oxi]benzamida; 5-[ (4-{4-[ ({5-cloro-6-[ (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi]piridin-3-il}sulfonil) carbamoil]-3-[ (6-fluoro-1H-indol5-il) oxi]fenil}piperazin-1-il) metil]-4- (4-clorofenil) -3, 6-dihidropiridina-1 (2H) -carboxilato de terc-butilo; N- ({5-cloro-6-[ (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi]piridin-3-il}sulfonil) -4- (4-{[4- (4-clorofenil) -1- (1, 3-difluoropr opan-2-il) -1, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-3-il]metil}piperazin-1-il) -2-[ (6-fluoro-1H-indol-5-il) oxi]benzamida; 4- ( (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -2-[ (6-fluoro-1H-indazol-4-il) oxi]-N-[ (4-{[ ( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]benzamida; N- ({5-cloro-6-[ (trans-4-hidroxiciclohexil) metoxi]piridin-3-il}sulfonil) -4- (4-{[2- (4-chorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il) -2-[ (7-fluoro-1H-indazol-4-il) oxi]benzamida; N- ({5-cloro-6-[ (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi]piridin-3-il}sulfonil) -4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilcicloh ex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -2-[ (7-fluoro-1H-indazol-4-il) oxi]benzamida; 2-[ ( (6-amino-5-cloropiridin-3-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-{[3nitro-4- ({[4- (oxetan-3-il) morfolin-2-il]metil}amino) fenil]sulfonil}benzamida; 4- ( (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetiloyclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -2-[ (6-fluoro-1H-indol-5-il) oxi]-N-{[3-nitr o-4- ({[4- (oxetan-3-il) morfolin-2-il]metil}amino) fenil]sulfonil}benzamida; 4- ( (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -2-[ (7-fluoro-1H-indazol-4-il) oxi]-N-[ (4-{[ ( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]benzamida; N- ({5-cloro-6-[ (trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil) metoxi]piridin-3 -il}sulfonil) -4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -2-[ (6-fluoro-1H-indazol-4-il) ox i]benzamida; 4- ( (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-{[5-cloro-6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilm etoxi) piridin-3-il]sulfonil}-2-[ (3-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il) oxi]benzamida; 4- ( (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N- ({4-[ (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil) -2-[ (3-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il) oxi]benzamida; 4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N;-[ (4-{[ (trans-4-metoxicy-clohexil) metil] amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-[ (3-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il) oxi]benzamida; 2-[ ( (3-amino-1H-indazol-4-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-[ (4-{[ ( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]benzamida; 2-[ ( (3-amino-1H-indazol-4-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N- ({4-[ ( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil) benzamida; 2-[ ( (3-amino-1H-indazol-4-il) oxi]-N- ({5-cloro-6-[ (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi]piridin-3-il}sulfonil) -4- (4{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) benzamida; 2-[ ( (3-amino-1H-indazol-4-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N- ({3-ni tro-4-[ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino]fenil}sulfonil) benzamida; 2-[ ( (6-amino-5-cloropiridin-3-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-[ (4{[4-fluoro-1- (oxetan-3-il) piperidin-4-il]metoxi}-3-nitrofenil) sulfonil]benzamida; 4- ( (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -2-[ (6-fluoro-1H-indazol-4-il) oxi]-N- ({4-[ ( 4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil) benzamida; 2-[ ( (6-amino-5-cloropiridin-3-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-[ (4{[ (trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil) metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]benzamida; 2-[ ( (3-amino-1H-indazol-4-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-[ (4-{[ ( trans-4-metoxiciclohexil) metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]benzamida; 2-[ ( (6-amino-5-cloropiridin-3-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N- ({4 -[ (cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil) metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil) benzamida; 2-[ ( (6-amino-5-cloropiridin-3-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-[ (4{[ (cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil) metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]benzamida; 4- ( (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-{[3-cloro-4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilm etoxi) fenil]sulfonil}-2-[ (3-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il) oxi]benzamida; 4- ( (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-[ (4-{[ (4-ciclopropilmor-pholin-2-il) meti l]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]-2-[ (3-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il) oxi]benzamida; 2-[ ( (6-amino-5-cloropiridin-3-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piper-azin-1-il) -N-{[3 -nitro-4- (2-oxaspiro[3.5]non-7-ilmetoxi) fenil]sulfonil}benzamida; 2-[ ( (6-amino-5-cloropiridin-3-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N- ({4 -[ (trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil) metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil) benzamida; 2-[ ( (6-amino-5-cloropiridin-3-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-{[4 ({[ (2S) -4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino) -3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[ ( (6-amino-5-cloropiridin-3-il) oxi]-N- ({5-cloro-6-[ (trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil) meth-oxi]piridin-3-il} sulfonil) -4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) benzamida; 2-[ ( (6-amino-5-cloropiridin-3-il) oxi]-N- ({5-cloro-6-[ (cis-1-fluora-4-hidroxi-4-metilciclohexil) metoxi]piridin-3-il}sulf onil) -4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-, dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) benzamida; 2-[ ( (3-amino-1H-indazol-4-il) oxi]-N- ({5-cloro-6-[ (trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil) metoxi]piridin-3-il}sulfonil) -4- (4 -{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) benzamida; N- ({5-cloro-6-[ (trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil) metoxi]piridin-3-il}sulfonil) -2-[ (3-cloro-1H-indazol-4-il) oxi]-4- (4-{[ 2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) benzamida; 2-[ ( (6-amino-5-cloropiridin-3-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-[ (4{[ (cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil) metil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]benzamida; 2-[ ( (6-amino-5-cloropiridin-3-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-{[3nitro-4- ({[ (2S) -4- (oxetan-3-il) morfolin-2-il]metil}amino) fenil]sulfonil}benzamida; 2-[ ( (6-amino-5-cloropiridin-3-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N- ({5 -nitro-6-[ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino]piridin-3-il}sulfonil) benzamida; 2-[ ( (6-amino-5-cloropiridin-3-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N- ({3 -nitro-4-[ (2-oxaspiro[3.5]non-7-ilmetil) amino]fenil}sulfonil) benzamida; 2-[ ( (6-amino-5-cloropiridin-3-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-{[4 ({[trans-4- (morfolin-4-il) ciclohexil]metil}amino) -3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[ ( (6-amino-5-cloropiridin-3-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-[ (4{[cis-4- (morfolin-4-il) ciclohexil]amino}-3-nitrofenil) sulfonil]benzamida; 4- ( (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N- ({5-ciano-6-[ (trans-4-hidroxi-4-metilci clohexil) metoxi]piridin-3-il}sulfonil) -2-[ (6-fluoro-1H-indazol-4-il) oxi]benzamida; 2-[ ( (6-amino-5-cloropiridin-3-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-{[4 ({[4- ({[4- (metoximetil) ciclohexil]metil}amino) -3-nitrofenil]sulfonil}amino) -3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[ ( (6-amino-5-cloropiridin-3-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-[ (3nitro-4-{[ (3R) -1- (oxetan-3-il) pirrolidin-3-il]amino}fenil) sulfonil]benzamida; 2-[ ( (6-amino-5-cloropiridin-3-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) -N-[ (3nitro-4-{[ (3S) -1- (oxetan-3-il) pirrolidin-3-il]amino}fenil) sulfonil]benzamida; N-[4- ({2-[ (6-amino-5-cloropiridin-3-il) oxi]-4- (4-{[2- (4-clorofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il) benzoil}sulfamoil) -2-nitrofenil]morfoline-4-carboxamida; y N-[4- ({2-

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