Administración de agentes para el tratamiento de la inflamación.

Natalizumab o un fragmento inmunológicamente activo del mismo que se une a la integrina alfa-4 o a un dímero que comprende la integrina alfa-4 para su uso en el tratamiento de una inflamación patológica crónica provocada por la esclerosis múltiple,

donde el natalizumab o el fragmento se debe administrar mensualmente durante un periodo de al menos 6 meses en una cantidad de 1 o 10 mg/kg de paciente.

Administración de agentes para el tratamiento de la inflamación Campo de la invención La presente invención se refiere en general a agentes que se unen específicamente a, e inhiben, un receptor de integrina que comprende una subunidad alfa-4 (a4) y a usos terapéuticos de los mismos.

Antecedentes de la invención La inflamación es una respuesta de los tejidos vascularizados ante una infección o lesión y se ve afectada por la adhesión de leucocitos a las células endoteliales de vasos sanguíneos y su filtración en los tejidos circundantes. En la inflamación normal, los leucocitos que se infiltran liberan mediadores tóxicos para matar a los organismos invasores, fagocitar residuos y células muertas y desempeñan un papel en la reparación tisular y la respuesta inmunitaria. Sin embargo, en la inflamación patológica, los leucocitos que se infiltran son excesivamente sensibles y pueden provocar daño grave o letal. Véase, por ejemplo, Hickey, Psychoneuroimmunology II (Academic Press 1990) .

Las integrinas son una familia de glucoproteínas de superficie celular implicadas en la adhesión celular, migración y activación de células inmunitarias. La integrina alfa-4 se expresa por todos los leucocitos circulantes excepto neutrófilos y forma receptores heterodiméricos junto con las subunidades de integrina betal o beta7; los dímeros tanto alfa-4 beta-1 (α4β1) como alfa-4 beta-7 (α4β7) desempeñan un papel en la migración de leucocitos a través del endotelio vascular (Springer y col., 1994 Cell 76: 301-14; y Butcher y col., 1996 Science 272: 60-6) y contribuyen a la activación y supervivencia celular dentro del parénquima (Damle y col., 1993 J. Immunol. 151: 2368-79; Koopman y col., 1994 J. Immunol. 152: 3760-7; y Leussink y col., 2002 Acta Neuropathol. 103:131-136) .

Específicamente, alfa-4 beta-1 (también conocida como el antígeno muy tardío 4 [VLA-4]) , se une a la molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1) (Lobb y col., 1994 J. Clin. Invest. 94:1722-8) , que se expresa por el endotelio vascular en muchos sitios de inflamación crónica (Bevilacqua y col., 1993 Annu. Rev. Immunol. 11: 767804; y Postigo y col., 1993 Res. Immunol. 144:723-35) . El dímero alfa-4 beta-7 interacciona con la molécula de adhesión celular adresina de mucosa (MAdCAM-1) y media la dirección de los linfocitos al intestino (Farstad y col., 1997 Am. J. Pathol. 150: 187-99; y Issekutz y col., 1991 J. Immunol. 147: 4178-84) . La expresión de MAdCAM-1 en el endotelio vascular también se aumenta en sitios de inflamación en el tracto intestinal de pacientes con enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) (Briskin y col., 1997 Am. J. Pathol. 151: 97-110) .

Las moléculas de adhesión tales como integrinas alfa-4 son dianas potenciales para agentes terapéuticos. Por ejemplo, el receptor VLA-4, del que la integrina alfa-4 es una subunidad, es una diana importante debido a su interacción con un ligando que reside en células endoteliales del cerebro. Las enfermedades y afecciones resultantes de inflamación cerebral tienen consecuencias particularmente graves. En otro ejemplo, el dímero de integrina alfa-4 beta-7 es una diana importante debido a su implicación en la dirección de los linfocitos y la inflamación patológica en el tracto gastrointestinal.

La integrina alfa-4 beta-1 se expresa en la superficie extracelular de linfocitos y monocitos activados, que se han implicado en la patogénesis de lesiones cerebrales inflamatorias agudas y degradación de la barrera hematoencefálica (BBB) asociada con esclerosis múltiple (EM) (Coles y col., 1999 Ann. Neurol. 46 (3) : 296-304) . Se han ensayado agentes contra la integrina alfa-4 con respecto a su potencial antiinflamatorio tanto in vitro como in vivo en modelos animales. Véase Yednock y col., 1992 Nature 356: 63-66; Patente de Estados Unidos Nº 5.840.299 expedida a Bendig, y col. el 24 de noviembre de 1998 y la Patente de Estados Unidos Nº 6.001.809 expedida a Thorsett y col. el 14 de diciembre de 1999. Los experimentos in vitro demuestran que los anticuerpos de integrina alfa-4 bloquean la unión de los linfocitos a células endoteliales cerebrales. Experimentos que ensayan el efecto de los anticuerpos de integrina alfa-4 en animales que tienen una afección inducida artificialmente que simula la esclerosis múltiple, encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) , han demostrado que la administración de anticuerpos anti-integrina alfa-4 evita la inflamación del cerebro y la parálisis posterior en los animales. Colectivamente, estos experimentos identifican anticuerpos anti-integrina alfa-4 como agentes terapéuticos potencialmente útiles para tratar esclerosis múltiple y otros trastornos y enfermedades inflamatorias.

En otro ejemplo específico de inflamación patológica que implica integrinas alfa-4, la enfermedad de Crohn (CD) es una inflamación crónica, incurable, recurrente, transmural del tracto intestinal. La enfermedad se caracteriza por migración y activación celular inmunitaria inapropiada en la mucosa intestinal que implica linfocitos T, macrófagos y neutrófilos (Schreiber y col., 1991 Gastroenterology 101: 1020-30) . Las terapias médicas de primera línea para enfermedad de Crohn incluyen 5-aminosalicilatos (5-ASA) ; que tienen baja eficacia y corticosteroides, que tienen diversos efectos secundarios a corto y largo plazo (Munkholm y col., 1994 Gut 35: 360-2) . Se trata a los pacientes refractarios para terapias de primera linea con agentes inmunosupresores tales como azatioprina, 6-rnercaptopurina y metotrexato, pero estos agentes tienen un comienzo de acción lento y efectos secundarios potencialmente graves

(Stein y col., 2001 Surg. Clin. North Am. 81: 71-101, viii) . Más recientemente, se han introducido agentes biológicos con un comienzo de acción más rápido para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Crohn, pero tales agentes están asediados de forma similar por problemas tales como eficacia a largo plazo y efectos secundarios.

Tilley J.W. et al. (2001 Drugs of the Future 26 (10) : 985-998) se refiere al uso del anticuerpo anti-integrina alfa 4 natalizumab en el tratamiento de la inflamación patológica provocada por la esclerosis múltiple, donde los pacientes se trataron con infusiones i.v. de natalizumab o placebo durante un periodo de 12 o 24 semanas.

Miller D.H. et al. (2003 N. Engl. J. Med. 348 (1) : 15-23) proporciona el tratamiento de la esclerosis múltiple con 10 natalizumab donde se administran 3 o 6 mg/kg de peso corporal a los pacientes cada 28 días durante 6 meses.

Sumario de la invención La presente invención proporciona el uso de un agente seleccionado de un anticuerpo o un fragmento inmunológicamente activo del mismo que se une a integrina alfa-4 o un dímero que comprende integrina alfa-4 para preparar una composición farmacéutica administrable de forma crónica para reducir la inflamación patológica crónica causada por esclerosis múltiple en la que el agente es natalizumab que hay que administrar mensualmente durante un periodo de al menos 6 meses al paciente en una cantidad de 1 a 10 mg/kg por paciente.

En una realización, la eficacia de un régimen de dosificación crónico puede determinarse por la medición de saturación de un dímero de integrina específico. En un ejemplo particular, se cree que el dímero de integrina alfa-4 beta-1 está implicado en la esclerosis múltiple y por lo tanto el nivel de saturación requerido para un régimen de administración crónico eficaz puede medirse mediante la medición de la saturación del receptor de dímero alfa-4 beta-1.

En una realización, el éxito de un régimen de dosificación crónico puede determinarse evaluando un marcador fisiológico de la inflamación patológica. Por ejemplo, en un régimen de dosificación crónico administrado para EM, el éxito del régimen de dosificación puede confirmarse por la detección de los niveles de lesiones cerebrales usando una técnica de formación de imágenes, por ejemplo, formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) .

La invención presenta un régimen de dosificación en el que se proporciona administración repetida de un agente para proporcionar un nivel de saturación del receptor de integrina alfa-4 de 65-100 % en un paciente, proporcionado de este modo supresión crónica de la inflamación patológica en el paciente. En otra realización específica, el agente se administra repetidamente para proporcionar niveles de al menos aproximadamente 75-100 % en un paciente. El

agente natalizumab se administra repetidamente para proporcionar niveles de al menos aproximadamente 80-100 % en un paciente.

Una característica de la invención es que pueden suprimirse efectos no deseables de la inflamación patológica... [Seguir leyendo]

1. Natalizumab o un fragmento inmunológicamente activo del mismo que se une a la integrina alfa-4 o a un dímero que comprende la integrina alfa-4 para su uso en el tratamiento de una inflamación patológica crónica provocada por

la esclerosis múltiple, donde el natalizumab o el fragmento se debe administrar mensualmente durante un periodo de al menos 6 meses en una cantidad de 1 o 10 mg/kg de paciente.

2. Natalizumab o un fragmento inmunológicamente activo del mismo para el uso de la reivindicación 1, donde el

periodo de administración es de al menos 12 meses. 10

3. Natalizumab o un fragmento inmunológicamente activo del mismo para el uso de la reivindicación 1 o 2, donde el natalizumab o un fragmento inmunológicamente activo del mismo se une a dímeros de la integrina alfa-4.

4. Natalizumab o un fragmento inmunológicamente activo del mismo para el uso de cualquiera de las 15 reivindicaciones 1-3, donde el dímero de la integrina alfa-4 es alpha-4 beta-1.