Análogos de esfingosina 1-fosfato de arilo bicíclico.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

X1 es hidrógeno,

halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, acilo, aminoacilo, -NRfRg, -N(Rf)SO2Rg, -SO2Rf, -SO2NRfRg, -CO2Rf, trialquilamino, arilo o heteroarilo;

X2 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, acilo, aminoacilo, -NRfRg, -N(Rf)SO2Rg, -SO2Rf, -SO2NRfRg, -CO2Rf, trialquilamino, arilo o heteroarilo;

X3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, acilo, aminoacilo, -NRfRg, -N(Rf)SO2Rg, -SO2Rf, -SO2NRfRg, -CO2Rf, trialquilamino, arilo o heteroarilo;

X4 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, acilo, aminoacilo, -NRfRg, -N(Rf)SO2Rg, -SO2Rf, -SO2NRfRg, -CO2Rf, trialquilamino, arilo o heteroarilo;

X5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, acilo, aminoacilo, -NRfRg, -N(Rf)SO2Rg, -SO2Rf, -SO2NRfRg, -CO2Rf, trialquilamino, arilo o heteroarilo;

X6 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, acilo, aminoacilo, -NRfRg, -N(Rf)SO2Rg, -SO2Rf, -SO2NRfRg, -CO2Rf, trialquilamino, arilo o heteroarilo;

Y es -ORf, -(CRfRg)ORf, -(CRfRg)2ORf, -O-P(O)(ORf)ORg, -OC(O)Rc, -C(O)ORc, -(CRfRg)-P(O)(ORf)ORg, -(C(OH)Rf)- P(O)(ORf)ORg, -S-P(O)(ORf)ORg, tetrazol, -SO2NHf, -SO3, -CONHf, -Si(OH)2 o -B(OH)2;

W es -NRf-, -O-, -S-, -SO- o -SO2-;

Cy tiene la fórmula:**Fórmula**

Análogos de esfingosina 1-fosfato de arilo bicíclico Antecedentes [0001] La esfingosina 1-fosfato (S1P) es un mediador de lisofosfolípidos que provoca una variedad de respuestas celulares por estimulación de cinco miembros de la familia de receptores del gen de diferenciación de células endoteliales (EDG) . Los receptores de EDG son los receptores acoplados a la proteína G (GPCR) y en la 10 estimulación propagan señales del segundo mensajero mediante la activación de subunidades de la proteína G alfa (Ga) heterotrimérica y dímeros de beta-gamma (Gºy) . Por último lugar, esta señalización accionada por S1P produce supervivencia celular, elevada migración celular y, frecuentemente, mitogénesis. El reciente desarrollo de agonistas dirigidos a receptores de S1P ha proporcionado entendimiento en lo referente a la función de este sistema de señalización en la homeostasis fisiológica. Por ejemplo, el inmunomodulador, FTY720 (2-amino-2-[2- (4

octilfenil) etil]propano-1, 3-diol) , que tras la fosforilación, es un agonista en 4 de los 5 receptores de S1P, reveló que potenciar el tono de S1P influye en el tráfico de linfocitos. Además, los antagonistas del receptor tipo 1 de S1P (S1P1) producen fuga del endotelio capilar del pulmón, que sugiere que S1P puede participar en el mantenimiento de la integridad de la barrera endotelial en algunos lechos de tejido.

Se ha demostrado que S1P induce muchos procesos celulares, que incluyen aquellos que producen agregación de plaquetas, proliferación celular, morfología celular, invasión de células tumorales, quimiotaxia de células endoteliales y angiogénesis. Por estos motivos, los receptores de S1P son buenas dianas para aplicaciones terapéuticas tales como cicatrización e inhibición del crecimiento tumoral.

La esfingosina-1-fosfato señaliza células en parte mediante un conjunto de receptores acoplados a la proteína G llamados S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 y S1P5 (antiguamente EDG1, EDG5, EDG3, EDG6 y EDG8) . Los receptores de EDG son receptores acoplados a la proteína G (GPCR) y en la estimulación propagan las señales del segundo mensajero mediante la activación de la proteína G alfa (Gα) heterotrimérica y dímeros de beta-gamma (Gβγ) . Estos receptores comparten el 50-55 % de identidad de secuencias de aminoácidos y se agrupan con otros tres receptores (LPA1 LPA2 y LPA3 (antiguamente EDG2, EDG4 y EDG7) ) para el ácido lisofosfatídico estructuralmente relacionado (LPA) .

Se induce un desplazamiento conformacional en el receptor acoplado a la proteína G (GPCR) cuando el ligando se une a ese receptor, haciendo que GDP sea sustituido por GTP en la subunidad α de las proteínas G 35 asociadas y posterior liberación de las proteínas G en el citoplasma. Entonces, la subunidad α se disocia de la subunidad βγ y cada subunidad puede entonces asociarse a proteínas efectoras, que activan segundos mensajeros que conducen a una respuesta celular. Eventualmente, la GTP en las proteínas G se hidroliza a GDP y las subunidades de las proteínas G se reasocian entre sí y luego con el receptor. La amplificación desempeña una función importante en la ruta de GPCR general. La unión de un ligando a un receptor conduce a la activación de muchas proteínas G, cada una que las cuales puede asociarse con muchas proteínas efectoras que conducen a una respuesta celular amplificada.

Los receptores de S1P hacen de buenas dianas para los fármacos debido a que los receptores individuales son tanto específicos para tejido como para respuesta. La especificidad por tejido de los receptores de 45 S1P se desea debido a que el desarrollo de un agonista o antagonista selectivo para un receptor localiza la respuesta celular a tejidos que contienen ese receptor, limitando los efectos secundarios no deseados. La especificidad de respuesta de los receptores de S1P también es de importancia debido a que permite el desarrollo de agonistas o antagonistas que inician o suprimen ciertas respuestas celulares sin afectar otras respuestas. Por ejemplo, la especificidad de respuesta de los receptores de S1P podría permitir que un mimético de S1P iniciara la 50 agregación de plaquetas sin afectar la morfología celular.

La esfingosina-1-fosfato se forma como un metabolito de esfingosina en su reacción con esfingosina cinasa y se almacena en abundancia en los agregados de plaquetas en los que existen altos niveles de esfingosina cinasa y está faltando esfingosina liasa. La S1P es liberada durante la agregación de plaquetas, se acumula en 55 suero y también se encuentra en ascitis maligno. La biodegradación reversible de S1P avanza lo más probablemente mediante hidrólisis por ectofosfohidrolasas, específicamente las fosfohidrolasas de esfingosina 1fosfato. La degradación irreversible de S1P está catalizada por S1P liasa dando etanolamina fosfato y hexadecenal.

Una clase de compuestos agonistas de S1P se describe en el documento PCT/US2008/073378 (publicado como el documento WO 2009/023854) .

Resumen [0008] Actualmente existe la necesidad de agentes novedosos, potentes y selectivos que sean agonistas del receptor de S1P que tiene potencia, selectividad y biodisponibilidad oral potenciada. Además, hay una necesidad en la materia de identificación de, además de la síntesis y uso de, tales compuestos. La presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) :

En la fórmula (I) , cada uno de X1, X2, X3, X4, X5 y X6 puede ser, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, acilo, aminoacilo, -NRfRg, -N (Rf) SO2Rg, -SO2Rf, -SO2NRfRg, -CO2Rf, trialquilamino, arilo o heteroarilo.

Y puede ser -ORf, - (CRfRg) ORf, - (CRfRg) 2ORf; -O-P (O) (ORf) ORg, -OC (O) Rc, -C (O) ORc, - (CRfRg) P (O) (ORf) ORg, - (C (OH) Rf) -P (O) (ORf) ORg, -S-P (O) (ORf) ORg, tetrazol, -SO2NHRf, -SO3, -CONHRf, -Si (OH) 2 o B (OH) 2.

W puede ser -CRfRg-, -NRf-, -O-, -S-, -SO- o -SO2-.

Cy puede ser cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. Cy puede estar opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -NRfRg, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterociclilalquilo,

arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquenilalcoxi, heterociclilalcoxi, ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, acilo, cicloalquilacilo, cicloalquenilacilo, heterociclilacilo, arilacilo, heteroarilacilo, tioalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo.

L1 puede ser -CH2-, -CHF- o -CF2-.

Z4 puede ser hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo o -ORf.

Z4 puede ser -CH2- unido al átomo de carbono al que Y está unido.

L1, Z4, Y, y los átomos a los que están unidos, pueden formar un grupo cicloalquilo de 4-7 miembros o un grupo heterociclilo de 4-7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O y N.

Ra es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en el que cada uno de alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, oxo, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -NO2, alquilo, -OCF3, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquenoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, aminoacilo, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo y dialquilaminosulfonilo.

Rb es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o 45 heterociclilo; en el que cada uno de alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, oxo, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -NO2, alquilo, -OCF3, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquenoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, aminoacilo, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo y dialquilaminosulfonilo.

Rb y Z4 pueden tomarse juntos para formar -C (O) O- o =C (Rf) O-.

Rc es alquilo, arilo, trifluorometilo, metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, p-tolilsulfonilo, o un grupo seleccionado tal que -OCORc sea un grupo saliente.

Cada Rf es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en el que cada uno de alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclo están... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que:

X1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi,

cicloalcoxi, halocicloalcoxi, acilo, aminoacilo, -NRfRg, -N (Rf) SO2Rg, -SO2Rf, -SO2NRfRg, -CO2Rf, trialquilamino, arilo o heteroarilo;

X2 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, acilo, aminoacilo, -NRfRg, -N (Rf) SO2Rg, -SO2Rf, -SO2NRfRg, -CO2Rf, trialquilamino, arilo o heteroarilo;

X3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, acilo, aminoacilo, -NRfRg, -N (Rf) SO2Rg, -SO2Rf, -SO2NRfRg, -CO2Rf, trialquilamino, arilo o heteroarilo;

X4 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, acilo, aminoacilo, -NRfRg, -N (Rf) SO2Rg, -SO2Rf, -SO2NRfRg, -CO2Rf, trialquilamino, arilo o heteroarilo;

X5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, acilo, aminoacilo, -NRfRg, -N (Rf) SO2Rg, -SO2Rf, -SO2NRfRg, -CO2Rf, trialquilamino, arilo o heteroarilo;

X6 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi,

cicloalcoxi, halocicloalcoxi, acilo, aminoacilo, -NRfRg, -N (Rf) SO2Rg, -SO2Rf, -SO2NRfRg, -CO2Rf, trialquilamino, arilo o heteroarilo;

Y es -ORf, - (CRfRg) ORf, - (CRfRg) 2ORf, -O-P (O) (ORf) ORg, -OC (O) Rc, -C (O) ORc, - (CRfRg) -P (O) (ORf) ORg, - (C (OH) Rf) P (O) (ORf) ORg, -S-P (O) (ORf) ORg, tetrazol, -SO2NHf, -SO3, -CONHf, -Si (OH) 2 o -B (OH) 2;

W es -NRf-, -O-, -S-, -SO- o -SO2-;

Cy tiene la fórmula:

en la que Z1 es -CH2CH2-;

Z2 es -CH2-;

Z3 es un enlace, -[C (RdRe]z-, -CRd=CRe-, -O-, -NRf-;

Z es 1 a 3;

cada Rd es, independientemente, H, halógeno, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo, -C (O) NRfRg, -NRfRg, -NRfC (O) Rg o -SO2NRfRg;

cada Re es, independientemente, H, halógeno, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo, C (O) NRfRg, -NRfRg, -NRfC (O) Rg o -SO2NRfRg;

R1a

y R1b son, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -NRfRg, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquenilalcoxi, heterociclilalcoxi, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, acilo, cicloalquilacilo, cicloalquenilacilo, heterociclilacilo, arilacilo, heteroarilacilo, tioalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;

o R1a y R1b, cuando se toman conjuntamente, son alquileno C2-C5 opcionalmente terminado con o interrumpido con 1 ó 2 átomos de oxígeno, o alquenileno C2-C5 opcionalmente terminado con o interrumpido con 1 ó 2 átomos de oxígeno;

R2a

y R2b son, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -NRfRg, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquenilalcoxi, heterociclilalcoxi, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, acilo, cicloalquilacilo, cicloalquenilacilo, heterociclilacilo, arilacilo, heteroarilacilo, tioalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;

o R1a y R2a, cuando se toman conjuntamente, son alquileno C1-C5 opcionalmente terminado con o interrumpido con 1 ó 2 átomos de oxígeno, o alquenileno C2-C5 opcionalmente terminado con o interrumpido con 1 ó 2 átomos de oxígeno;

en la que R1a, R1b, R2a y R2b están cada uno, independientemente, sustituidos con 0-5 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -NRfRg o -CO2Rf;

L1 es -CH2-, -CHF- o -CF2-;

Z4 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo o -ORf;

o Z4 es -CH2- unido al átomo de carbono al que Y está unido;

o L1, Z4, Y, y los átomos a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 4-7 miembros o un grupo heterociclilo de 4-7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O y N;

Ra es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en el que cada uno de alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, oxo, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -NO2, alquilo, -OCF3, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquenoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, aminoacilo, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo y dialquilaminosulfonilo;

Rb es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en el que cada uno de alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, oxo, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -NO2, alquilo, -OCF3, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquenoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, aminoacilo, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo y dialquilaminosulfonilo;

o Rb y Z4 se toman juntos para formar -C (O) O- o =C (Rf) O-;

Rc es alquilo, arilo, trifluorometilo, metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo o p-tolilsulfonilo;

cada Rf es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en el que cada uno de alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, oxo, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -NO2, alquilo, -OCF3, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquenoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, aminoacilo, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo y dialquilaminosulfonilo;

cada Rg es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en el que cada uno de alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, oxo, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -NO2, alquilo, -OCF3, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquenoxi, amino, alquilamino,

dialquilamino, acilamino, aminoacilo, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo y dialquilaminosulfonilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que W es -O-. 20

3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que Y es -ORf, -OH o -OP (O) (ORf) ORg.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que X6 es H, halógeno, alquilo, 25 cicloalquilo o haloalquilo.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R1b es flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, etilo, 1, 1-difluoroetilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, 1, 1-dimetilpropilo, neopentilo, ciclopentilo, n-hexilo, ciclohexilo, metoxi, trifluorometoxi, etoxi, n-propoxi, i

propoxi, n-butoxi, i-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, i-pentiloxi, 1, 1-dimetilpropoxi, neopentiloxi, ciclopentiloxi, n-hexiloxi o ciclohexiloxi.

6. Un compuesto de fórmula (II) :

en la que X1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, 40 cicloalcoxi, halocicloalcoxi, acilo, aminoacilo, -NRfRg, -N (Rf) SO2Rg, -SO2Rf, -SO2NRfRg, -CO2Rf, trialquilamino, arilo o heteroarilo;

X2 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, acilo, aminoacilo, -NRfRg, -N (Rf) SO2Rg, -SO2Rf, -SO2NRfRg, -CO2Rf, trialquilamino, arilo o 45 heteroarilo;

X3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, acilo, aminoacilo, -NRfRg, -N (Rf) SO2Rg, -SO2Rf, -SO2NRfRg, -CO2Rf, trialquilamino, arilo o heteroarilo;

X4 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, acilo, aminoacilo, -NRfRg, -N (Rf) SO2Rg, -SO2Rf, -SO2NRfRg, -CO2Rf, trialquilamino, arilo o heteroarilo;

X5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, acilo, aminoacilo, -NRfRg, -N (Rf) SO2Rg, -SO2Rf, -SO2NRfRg, -CO2Rf, trialquilamino, arilo o heteroarilo;

X6 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, halocicloalcoxi, acilo, aminoacilo, -NRfRg, -N (Rf) SO2Rg, -SO2Rf, -SO2NRfRg, -CO2Rf, trialquilamino, arilo o heteroarilo;

Y es -ORf, - (CRfRg) ORf, - (CRfRg) 2ORf, -O-P (O) (ORf) ORg, -OC (O) Rc, -C (O) ORc, - (CRfRg) -P (O) (ORf) ORg, - (C (OH) Rf) P (O) (ORf) ORg, -S-P (O) (ORf) ORg, tetrazol, -SO2NHf, -SO3, -CONHf, -Si (OH) 2 o -B (OH) 2;

Z4 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo o -ORf;

o Z4 es -CH2- unido al átomo de carbono al que Y está unido;

o Z4, Y, y los átomos a los que están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 4-7 miembros o un grupo heterociclilo de 4-7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O y N;

Rc es alquilo, arilo, trifluorometilo, metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo o p-tolilsulfonilo;

cada Rf es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en el que cada uno de alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, oxo, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -NO2, alquilo, -OCF3, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquenoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, aminoacilo, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo y dialquilaminosulfonilo;

cada Rg es, independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en el que cada uno de alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, oxo, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -NO2, alquilo, -OCF3, alcoxi, cicloalcoxi, cicloalquenoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, aminoacilo, alquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo y dialquilaminosulfonilo;

R1a

es hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -NRfRg, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquenilalcoxi, heterociclilalcoxi, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, acilo, cicloalquilacilo, cicloalquenilacilo, heterociclilacilo, arilacilo, heteroarilacilo, tioalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;

Z1 es - (CH2) x-;

Z2 es - (CH2) y-; y

cada uno de x e y es independientemente 1 a 3;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que Y es -ORf, -OH o -O-P (O) (ORf) ORg.

8. El compuesto de la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que X6 es H, halógeno, alquilo, cicloalquilo o haloalquilo.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en el que R1a es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, alcoxi, cicloalquilalcoxi, arilalcoxi o arilo.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 6-9, en el que Y es -OH o -OP (O) (OH) 2; Z4 es H o -OH; X1, X2, X3, X4 y X5 son cada uno H; y X6 es H, halógeno, alquilo, cicloalquilo o haloalquilo.

11. Un compuesto según las reivindicaciones 1-10 seleccionado del grupo que consiste en:

(R) -2-amino-2- (6- (cis-4-butilciclohexiloxi) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (4-butilciclohexiloxi) naftalen-2il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4-butilciclohexiloxi) naftalen-2-il) propan-1-ol; 2-amino-2- (6- (cis-4butilciclohexiloxi) naftalen-2-il) propano-1, 3-diol; (R) -2-amino-2- (6- (cis-4-butilciclohexiloxi) -5- (trifluorometil) naftalen-2il) propan-1-ol; ácido (R) -2-amino-2- (6- (cis-4-butilciclohexiloxi) -5- (trifluorometil) naftalen-2-il) propano-1-fosfórico; dihidrogenofosfato de (R) -2-amino-2- (6- (cis-4-butilciclohexiloxi) naftalen-2-il) propilo; dihidrogenofosfato de (R) -2amino-2- (6- (trans-4-butilciclohexiloxi) naftalen-2-il) propilo; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4-terc-butilciclohexiloxi) naftalen-2il) propan-1-ol; dihidrogenofosfato de (R) -2-amino-2- (6- (trans-4-terc-butilciclohexiloxi) naftalen-2-il) propilo; (R) -2amino-2- (6- (cis-4- (4- (pentan-3-iloxi) fenil) ciclohexiloxi) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (cis-4- (4isopropoxifenil) ciclohexiloxi) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (cis-4- (4-metoxifenil) ciclohexiloxi) naftalen-2il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (cis-4-fenilciclohexiloxi) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (cis-4fenilciclohexiloxi) -5- (trifluorometil) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2-{6-[trans-4- (1, 1-dimetil-propil) -ciclohexiloxi]5-trifluorometil-naftalen-2-il}-propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (4-pentilciclohexiloxi) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2amino-2- (6- (4-propilciclohexiloxi) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (cis-4-metilciclohexiloxi) naftalen-2il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (cis-4-etilciclohexiloxi) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (4 (trifluorometil) ciclohexiloxi) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (4, 4-dimetilciclohexiloxi) naftalen-2-il) propan-1ºl; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4-terc-butilciclohexiloxi) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4-tercbutilciclohexiloxi) -5- (trifluorometil) naftalen-2-il) propan-1-ol; 2-amino-2-[6- (cis-4-butilciclohexiloxi) -5-trifluorometilnaftalen-2-il]-propano-1, 3-diol; 2-amino-2-[6- (cis-4-butilciclohexiloxi) -5-yodo-naftalen-2-il]-propano-1, 3-diol; 2-amino2-[6- (trans-4-terc-butilciclohexiloxi) -5-trifluorometil-naftalen-2-il]-propano-1, 3-diol; 2-amino-2-[6- (trans-4-terc-butilciclohexiloxi) -naftalen-2-il]-propano-1, 3-diol; 2-amino-2-[6- (trans-4-terc-butil-ciclohexiloxi) -5-yodo-naftalen-2-il]propano-1, 3-diol; 2-amino-2- (6-trans-[3- (benciloximetil) ciclobutiloxi) ]naftalen-2-il) propano-1, 3-diol; 2-amino-2- (6-cis[3- (benciloximetil) ciclobutiloxi) ]naftalen-2-il) propano-1, 3-diol; 2-amino-2-[6- (3-trans-benciloximetilciclobutiloxi) -5 (trifluorometil) naftalen-2-il) ]propano-1, 3-diol; 2-amino-2-[6- (3-cis-benciloximetilciclobutiloxi) -5- (trifluorometil) naftalen2-il) ]propano-1, 3-diol; (R) -2-amino-2-[6- (3-trans-benciloximetilciclobutiloxi) naftalen-2-il) ]propan-1-ol; (R) -2-amino-2-[6 (3-cis-benciloximetilciclobutiloxi) naftalen-2-il) ]propan-1-ol; (R) -2-amino-2-[6- (4-trans-terc-pentilciclohexiloxi) naftalen2-il]propan-1-ol; (R) -2-amino-2-[6- (4-cis-terc-pentilciclohexiloxi) naftalen-2-il]propan-1-ol; (R) -2-amino-2-[6- (3-cisbenciloximetilciclobutiloxi) -5-trifluorometilnaftalen-2-il) ]propan-1-ol; dihidrogenofosfato de 2-amino-2-[6- (3-cis (benciloximetilciclobutiloxi) naftalen-2-il]-3-hidroxipropilo; (R) -2-amino-2-{6-[trans-4- (1, 1-dimetil-propil) ciclohexiloxi]naftalen-2-il}-propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4-terc-butilciclohexiloxi) -5-metoxinaftalen-2-il) propan1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4-butil-ciclohexiloxi) -5-trifluorometilnaftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4butil-ciclohexiloxi) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4-tlifluorometilciclohexiloxi) -5-fluoronaftalen-2il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2-[6- (decahidro-naftalen-2-iloxi) -naftalen-2-il]-propan-1-ol; (R) -2-amino-2-[6- (biciclohexil4-iloxi) -naftalen-2-il]-propan-1-ol; (R) -2-amino-2-[6- (4-isopropil-ciclohexiloxi) -naftalen-2-il]-propan-1-ol; (R) -2-amino-2[6- (4-ciclopentil-ciclohexiloxi) -naftalen-2-il]-propan-1-ol; (R) -2-amino-2-[6- (4-sec-butil-ciclohexiloxi) -naftalen-2-il]propan-1-ol; (R) -2-amino-2-[6- (cis-4-ciclopentil-ciclohexiloxi) -5-trifluorometil-naftalen-2-il]-propan-1-ol; (R) -2-amino-2[6- (trans-4-ciclopentil-ciclohexiloxi) -5-trifluorometil-naftalen-2-il]-propan-1-ol; éster mono-{ (R) -2-amino-2-[6- (4ciclopentil-ciclohexiloxi) -5-trifluorometil-naftalen-2-il]-propílico} de ácido fosfórico; 2-Amino-2-[5-trifluorometil-6- (4trifluorometil-ciclohexiloxi) -naftalen-2-il]-propano-1, 3-diol; (R) -2-[6- (4-terc-butil-ciclohexiloxi) -naftalen-2-il]-2metilamino-propan-1-ol; éster mono-{ (R) -2-amino-2-{6-[4- (1, 1-dimetilpropil) -ciclohexiloxi) -5-trifluorometil-naftalen-2il]-propílico} de ácido fosfórico; éster mono-{ (R) -2-amino-2-[6- (4-terc-butil-ciclohexiloxi) -5-trifluorometil-naftalen-2-il]propílico} de ácido fosfórico; (S) -2-amino-2-[6- (4-trans-terc-butil-ciclohexiloxi) -5-trifluorometil-naftalen-2-il]-propan-1ºl; (S) -2-amino-2-[6- (4-cis-terc-butil-ciclohexiloxi) -5-trifluorometil-naftalen-2-il]-propan-1-ol; (R) -4- (6-hidroxi-5 (trifluorometil) naftalen-2-il) -4-metiloxazolidin-2-ona; (R) -4- (6- (trans-4-terc-butilciclohexiloxi) -5- (trifluorometil) naftalen2-il) -4-metiloxazolidin-2-ona; 3- (6- (trans-4-terc-butilciclohexiloxi) naftalen-2-il) oxetan-3-amina; 3- (6- (trans-4-tercbutilciclohexiloxi) -5- (trifluorometil) naftalen-2-il) oxetan-3-amina; (R) -2-amino-2- (6- (cis-4-ciclohexilciclohexiloxi) -5 (trifluorometil) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4-ciclohexilciclohexiloxi) -5- (trifluorometil) naftalen-2il) propan-1-ol; dihidrogenofosfato de (R) -2-amino-2- (6- (trans-4-ciclohexilciclohexiloxi) -5- (trifluorometil) naftalen-2il) propilo; (R) -2-amino-2- (6- (cis-4-isopropilciclohexiloxi) -5- (trifluorometil) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6 (trans-4-isopropilciclohexiloxi) -5- (trifluorometil) naftalen-2-il) propan-1-ol; dihidrogenofosfato de (R) -2-amino-2- (6 (trans-4- (1, 1-difluoroetil) ciclohexiloxi) -5- (trifluorometil) naftalen-2-il) propilo; ácido 4-amino-4- (6- (trans-4-tercbutilciclohexiloxi) -5- (trifluorometil) naftalen-2-il) pentanoico; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4-terc-butilciclohexiloxi) -5ciclopropilnaftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4-terc-butilciclohexiloxi) -5-metilnaftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4-terc-butilciclohexiloxi) -5-vinilnaftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4-tercbutilciclohexiloxi) -5- (4- (trifluorometoxi) fenil) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4-terc-butilciclohexiloxi) 5- (4- (metilsulfonil) fenil) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4-terc-butilciclohexiloxi) -5- (pirimidin-5il) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4-terc-butilciclohexiloxi) -5- (4-etoxifenil) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4-terc-butilciclohexiloxi) -5-fenilnaftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4-tercbutilciclohexiloxi) -5- (3-clorofenil) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4-terc-butilciclohexiloxi) -5- (4clorofenil) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4-terc-butilciclohexiloxi) -5-cloronaftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (5-bromo-6- (trans-4-terc-butilciclohexiloxi) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4-tercbutilciclohexiloxi) -5, 7, 8-tricloronaftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4-terc-butilciclohexiloxi) -5fluoronaftalen-2-il) propan-1-ol; dihidrogenofosfato de (+) 2-amino-2- (6-trans-4-terc-butilciclohexiloxi) -5 (trifluorometil) naftalen-2-il) -3-hidroxipropilo; dihidrogenofosfato de (-) 2-amino-2- (6-trans-4-terc-butilciclohexiloxi) -5 (trifluorometil) naftalen-2-il) -3-hidroxipropilo; (R) -2-amino-2-[6- (cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi) -naftalen-2-il]-propan-1ºl; (R) -2-amino-2-[6- (trans-4-trifluorometil-ciclohexiloxi) -naftalen-2-il]-propan-1-ol; éster mono-{ (R) -2-amino-2-[6 (trans-4-trifluorometil-ciclohexiloxi) -naftalen-2-il]-propílico} de ácido fosfórico; (R) -2-amino-2-[5-trifluorometil-6- (trans4-trifluorometil-ciclohexiloxi) -naftalen-2-il]-propan-1-ol; éster mono-{ (R) -2-amino-2-[5-trifluorometil-6- (trans-4trifluorometil-ciclohexiloxi) -naftalen-2-il]-propílico} de ácido fosfórico; (R) -2-amino-2-[6- (4-pentil-ciclohexiloxi) -naftalen2-il]-propan-1-ol; (R) -2-amino-2-[6- (cis-4-pentil-ciclohexiloxi) -naftalen-2-il]-propan-1-ol; (R) -2-amino-2-[6- (trans-4pentil-ciclohexiloxi) -naftalen-2-il]-propan-1-ol; 2-[6- (trans-4-terc-butil-ciclohexiloxi) -5-trifluorometil-naftalen-2-il]propan-1-ol; 2-amino-2-[6- (trans-4-terc-butil-ciclohexiloxi) -5-trifluorometil-naftalen-2-il]-propan-1-ol; ácido 4-amino-4[6- (trans-4-trifluorometil-ciclohexiloxi) -naftalen-2-il]-pentanoico; ácido 4-amino-4-[6- (cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi) naftalen-2-il]-pentanoico; ácido 4-amino-4-[5-trifluorometil-6- (trans-4-trifluorometil-ciclohexiloxi) -naftalen-2-il]pentanoico; ácido 4-amino-4-[5-trifluorometil-6- (cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi) -naftalen-2-il]-pentanoico; (R) -2amino-2- (6- (trans-4- (1, 1-difluoroetil) ciclohexiloxi) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4- (1, 1difluoropropil) ciclohexiloxi) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4- (1, 1-difluorobutil) ciclohexiloxi) naftalen2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (cis-4- (1, 1-difluoroetil) ciclohexiloxi) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (cis4- (1, 1-difluoropropil) ciclohexiloxi) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (cis-4- (1, 1difluorobutil) ciclohexiloxi) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4- (1, 1-difluoroetil) ciclohexiloxi) -5 (trifluorometil) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (trans-4- (1, 1-difluoropropil) ciclohexiloxi) -5 (trifluorometil) naftalen-2-il) propan-1-ol; (R) -2-amino-2- (6- (cis-4-terc-butilciclohexiloxi) naftalen-2-il) propan-1-ol;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

12. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11.

13. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección patológica o un síntoma de la misma en un mamífero, en el que la afección patológica es dolor neuropático o una enfermedad autoinmunitaria.

14. El uso de la reivindicación 13, en el que el tratamiento comprende además administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un fármaco seleccionado del grupo que consiste en: corticosteroides, broncodilatadores, antiasmáticos, antiinflamatorios, antirreumáticos, inmunosupresores, antimetabolitos, inmunomoduladores, antipsoriásicos y antidiabéticos.

15. El uso de la reivindicación 13 o la reivindicación 14, en el que la enfermedad autoinmunitaria es uveítis, diabetes tipo I, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino, lupus, asma, psoriasis o esclerosis múltiple.

16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para su uso en un procedimiento de tratamiento de una afección patológica o un síntoma de la misma en un mamífero, en la que la afección patológica es dolor neuropático o una enfermedad autoinmunitaria.