Anticuerpo anti-VLA-1 para tratar accidente cerebrovascular.

Un anticuerpo anti-VLA-1, o un fragmento de unión al antígeno del mismo,

para su uso en el tratamiento de accidente cerebrovascular isquémico o accidente cerebrovascular hemorrágico en un sujeto.

Anticuerpo anti-VLA-1 para tratar accidente cerebrovascular 5 ANTECEDENTES

[1] El accidente cerebrovascular es una causa frecuente de muerte y discapacldad en el mundo. Aproximadamente 7 estadounidenses tendrán un accidente cerebrovascular este año. En los Estados Unidos, el accidente cerebrovascular es la tercera causa más frecuente de muerte y una causa frecuente de discapacidad

grave a largo plazo.

RESUMEN

[2] La divulgación, que incluye la presente Invención, se basa, en parte, en la observación de que la 15 modulación de VLA-1 puede usarse para tratar una lesión isquémica, por ejemplo, accidente cerebrovascular. Por

consiguiente, la divulgación proporciona procedimientos de tratamiento de accidente cerebrovascular en un sujeto. El procedimiento Incluye administrar al sujeto un antagonista de VLA-1 en una cantidad eficaz para tratar accidente cerebrovascular. Un "antagonista de VLA-1" se refiere a un agente (por ejemplo, cualquier compuesto) que inhiba al menos parcialmente una interacción o actividad de VLA-1. Por ejemplo, el agente inhibe al menos parcialmente una 2 actividad de VLA-1 (por ejemplo, unión de VLA-1 a un ligando, por ejemplo, colágeno), o el agente inhibe al menos parcialmente un ácido nucleico que codifica VLA-1, por ejemplo, para reducir la expresión de proteínas VLA-1. En un caso, el agente reduce la capacidad de VLA-1 para unirse al colágeno, por ejemplo, colágeno IV, por ejemplo, reduce la afinidad de la unión de VLA-1/colágeno por un factor de al menos 2, 3, 5, 1, 2, 5 ó 1 y/o reduce la unión de VLA-1/colágeno al menos el 5 %, por ejemplo, al menos el 1 %, 25 %, 5 %, 75 %, 9 %, 95 % o más, en 25 comparación con la unión en ausencia del agente.

[3] Basándose en la divulgación que está contenida en el presente documento, la presente invención proporciona un antagonista de VLA-1, es decir, anticuerpo ant¡-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso como se define en las reivindicaciones. El anticuerpo anti-VLA-1 puede ser un anticuerpo monoclonal, o

un fragmento de unión al antígeno del mismo. El anticuerpo anti-VLA-1 puede ser de longitud completa (por ejemplo, una IgG (por ejemplo, una lgG1, lgG2, lgG3, lgG4), IgM, IgA (por ejemplo, lgA1, lgA2), IgD e IgE, o puede incluir solo un fragmento de unión al antígeno (por ejemplo, un fragmento Fab, F(ab')2 o scFv, o una o más CDR). Un anticuerpo, o fragmento de unión al antígeno del mismo, puede incluir ¡nmunoglobulinas de dos cadenas pesadas e inmunoglobulinas de dos cadenas ligeras, o puede ser un anticuerpo monocatenario. El anticuerpo puede, 35 opcionalmente, incluir una región constante elegida de un gen de la región constante kappa, lambda, alfa, gamma, delta, épsilon o mu. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-VLA-1 incluye una región constante de la cadena pesada y ligera sustancialmente de un anticuerpo humano, por ejemplo, una región constante de lgG1 humana o una porción de la misma. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-VLA-1 es un anticuerpo humano.

[4] En otras realizaciones, el anticuerpo, o fragmento de unión al antígeno del mismo, es un anticuerpo quimérico o humanizado. Como se trata en el presente documento, los anticuerpos pueden estar injertados en CDR, ser humanizados, o más generalmente, anticuerpos que tienen CDR de un anticuerpo no humano y una región estructural que se selecciona como menos inmunogénica en seres humanos, por ejemplo, menos antigénica que la región estructural murina en la que se produce naturalmente una CDR murina.

[5] En una realización preferida, el anticuerpo anti-VLA-1 es un anticuerpo que no se produce naturalmente, por ejemplo, un anticuerpo quimérico, injertado en CDR o humanizado que tiene al menos CDR3 de cadena pesada, y preferentemente todas las CDR de cadena pesada, más preferentemente las tres CDR de cadena pesada y las tres CDR de cadena ligera de un anticuerpo no humano, por ejemplo, un anticuerpo no humano 5 descrito en el presente documento. En una realización preferida, las CDR pueden diferenciarse de una CDR citada en el presente documento en 1, 2 ó 3 residuos de aminoácidos, por ejemplo, la CDR3 de cadena pesada puede ser de una fuente descrita en el presente documento, pero por otra parte otra CDR puede variar como se describe en el presente documento.

[6] Los anticuerpos anti-VLA-1 preferidos incluyen, por ejemplo, un anticuerpo AQC2 humanizado (por ejemplo, producido por un hibridoma que tiene el n.° de depósito ATCC PTA-3274), AJH1 (ATCC PTA-358), hAQC2 (ATCC PTA-3275), haAQC2 (ATCC PTA-3274), hsAQC2 (ATCC PTA-3356), mAQC2 (ATCC PTA-3273) y el anticuerpo monoclonal 1B3 (ATCC HB-1536). En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-VLA-1 puede unirse al mismo epítope que AQC2, AJH1, hAQC2, haAQC2, hsAQC2, mAQC2 y/o 1B3. En algunas realizaciones, el

anticuerpo anti-VLA-1 compite con AQC2, AJH1, hAQC2, haAQC2, hsAQC2, mAQC2 y/o 1B3 para unirse a VLA-1.

[7] En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-VLA-1 se une a la subunidad <x1 de VLA-1, por ejemplo, el dominio ot1 -I de VLA-1.

[8] En una realización, el anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, va a administrarse en una cantidad y/o durante un tiempo suficiente para reducir la lesión isquémica en tejido neuronal en el cerebro.

[9] El sujeto normalmente es un mamífero, por ejemplo, ser humano, perro, gato, mono, conejo o mamífero agrícola (por ejemplo, caballo, vaca, cerdo, etc.). Por ejemplo, el sujeto es un ser humano, por ejemplo, un hombre o una mujer. El sujeto puede tener al menos 18, 25, 3, 45, 5, 55, 6 ó 7 años de edad.

[1] En una realización, el sujeto ha sufrido un accidente cerebrovascular. El accidente cerebrovascular 15 puede ser un accidente cerebrovascular hemorrágico, accidente cerebrovascular isquémico o un ataque isquémico

transitorio (AIT).

[11] En una realización, el sujeto ha sufrido un accidente cerebrovascular en el plazo de 48 horas, por ejemplo, en el plazo de 2, 3, 5, 8, 12, 2 ó 3 horas desde el tratamiento. En otra realización, el sujeto ha sufrido un

accidente cerebrovascular hace más de 48 horas, pero en el plazo de las tres o dos semanas últimas semanas, desde el tratamiento.

[12] En otra realización, el sujeto está en riesgo de accidente cerebrovascular, por ejemplo, ha sufrido o está sufriendo afecciones que crean un riesgo de accidente cerebrovascular. Ejemplos de tales afecciones incluyen

hipertensión arterial; consumo de tabaco; diabetes mellitus; enfermedad de las arterias carótidas u otras arterias; enfermedad de las arterias periféricas; fibrilación auricular; otra enfermedad cardíaca; ataques isquémicos transitorios (AIT); ciertos trastornos de la sangre (por ejemplo, alto número de eritrocitos; drepanocitosis); colesterolemia alta; inactividad física y obesidad; consumo excesivo de alcohol; algunas drogas ilegales; un accidente cerebrovascular previo; o infarto de miocardio previo.

[13] En una realización, el sujeto presenta uno o más de los siguientes síntomas: insensibilidad repentina o debilidad de la cara, insensibilidad repentina o debilidad de un brazo; repentina insensibilidad o debilidad de una pierna; confusión repentina; problemas repentinos para hablar; problemas repentinos de entendimiento; problemas repentinos de visión en uno o ambos ojos; problemas repentinos al caminar; mareos repentinos; pérdida repentina

del equilibrio o coordinación; cefalea repentina y severa sin causa conocida. En algunas realizaciones, al sujeto se le ha diagnosticado que ha sufrido un accidente cerebrovascular.

[14] En una realización, el anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, va a administrarse en una cantidad suficiente para reducir el tamaño del infarto, por ejemplo, al menos el 5, 1, 15, 2,

4, 5, 6, 7 o el 8 % o más, en tejido neuronal en el cerebro, con respecto al tamaño del infarto en un sujeto no tratado. La cantidad suficiente para reducir el tamaño del infarto puede evaluarse usando un modelo animal, por ejemplo, como se describe en el presente documento.

[15] En una realización, el anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, va a 45 administrarse en una cantidad suficiente para mejorar los síntomas en uno o más criterios de evaluación del

accidente cerebrovascular, por ejemplo, un criterio o escala descrito en el presente documento, al menos el 5, 1, 15, 2, 4, 5, 6, 7 o el 8 % o más, o media etapa o etapa completa en la escala. Por ejemplo, la puntuación de la escala de Rankin modificada puede reducirse al menos 1 etapa, por ejemplo, al menos 2, 3 ó 4 etapas, y/o la puntuación puede disminuirse a, por ejemplo, 4, 3, 2, 1 ó. La puntuación NIHSS puede reducirse al menos 1... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo anti-VLA-1, o un fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso en el tratamiento de accidente cerebrovascular isquémico o accidente cerebrovascular hemorrágico en un sujeto.

2. El anticuerpo anti-VI_A-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, es un anticuerpo anti-VLA-1 humano, quimérico o humanizado, o un fragmento de unión al antígeno del mismo.

3. El anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso según la

reivindicación 1, en el que el anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, es un anticuerpo AQC2 humanizado, o un fragmento de unión al antígeno del mismo.

4. El anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso según la

reivindicación 1, en el que el anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, se produce por un

hibrldoma que tiene el n° de depósito ATCC PTA 3274.

5. El anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso según la reivindicación 1, en el que el sujeto es un mamífero.

6. El anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso según la

reivindicación 5, en el que el sujeto es un ser humano.

7. El anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso según la

reivindicación 1, en el que el sujeto ha sufrido un accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico.

8. El anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso según la

reivindicación 7, en el que el anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, va a administrarse en el plazo de 48 horas o en el plazo de 72 horas desde el accidente cerebrovascular.

9. El anticuerpo antl-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo antl-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, va a administrarse intravenosamente o parenteralmente.

1. El anticuerpo antl-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso según la

reivindicación 1, en el que el anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, va a administrarse en una dosificación de ,1 mg/kg por día a 5 mg/kg por día.

11. El anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso según la 4 reivindicación 7, en el que el anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, va a administrarse

al menos dos veces en el plazo de 7 días después del accidente cerebrovascular.

12. El anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, va a administrarse

en combinación con otro agente terapéutico.

13. El anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso según la reivindicación 12, en el que el otro agente terapéutico está seleccionado del grupo que consiste en un agente antiplaquetario, una enzima trombolítica, un inhibidor de la agregación, un inhibidor de la glicoproteína llb/llla, un

glicosaminoglicano, un inhibidor de trombina, un anticoagulante, heparina, cumarina, tPA, GCSF, estreptocinasa, urocinasa, Ancrod, ácido acetilsalicílico, melatonina y un inhibidor de caspasa.

14. Un anticuerpo anti-VLA-1 de bloqueo humanizado, o un fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso en el tratamiento de accidente cerebrovascular, en el que el tratamiento va a administrarse en el plazo

de 48 horas o en el plazo de 72 horas desde el accidente cerebrovascular.

15. El anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso según la reivindicación 14, en el que el anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, va a administrarse intravenosamente o parenteralmente.

16. El anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso según la

reivindicación 14, en el que el anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, va a administrarse en una dosificación de ,1 mg/kg por día a 5 mg/kg por día.

17. El anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso según la

reivindicación 14, en el que el anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, va a administrarse al menos dos veces en el plazo de 7 días después del accidente cerebrovascular.

18. El anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso según la 1 reivindicación 14, en el que el anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, va a administrarse

en combinación con otro agente terapéutico.

19. El anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso según la reivindicación 18, en el que el otro agente terapéutico está seleccionado del grupo que consiste en un agente

antiplaquetario, una enzima trombolítica, un inhibidor de la agregación, un inhibidor de la glicoproteína llb/llla, un glicosaminoglicano, un inhibidor de trombina, un anticoagulante, heparina, cumarina, tPA, GCSF, estreptocinasa, urocinasa, Ancrod, ácido acetilsalicílico, melatonina y un inhibidor de caspasa.

2. Un anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso en el tratamiento 2 de lesión cerebral traumática (LCT) en un sujeto.

21. El anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso según la

reivindicación 2, en el que la LCT es una contusión, magulladura, laceración o hematoma.

22. El anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso según la

reivindicación 21, en el que el anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, es un anticuerpo anti-VLA-1 humano, quimérico o humanizado, o un fragmento de unión al antígeno del mismo.

23. Un anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso en el tratamiento 3 de lesión de la médula espinal (LME).

24. El anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso según la

reivindicación 23, en el que la LME está seleccionada del grupo que consiste en LME incompleta, síndrome central

de la médula espinal, síndrome de Brown-Sequard, síndrome anterior de la médula espinal, síndrome del cono

medular y síndrome de la cola de caballo.

25. El anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso según la reivindicación 23, en el que el anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, es un anticuerpo anti-VLA-1 humano, quimérico o humanizado, o un fragmento de unión al antígeno del mismo.

26. Un anticuerpo anti-VLA-1, o fragmento de unión al antígeno del mismo, para su uso en el tratamiento de lesión por isquemia-reperfusión.