6-Fluoro-1H-pirazol[4,3-b]piridinas sustituidas y su uso.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que

R1 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4),

en donde alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente uno de otro seleccionados del grupo de flúor y trifluorometilo,

R2 representa alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) o un heterociclo de 4 a 7 miembros, en donde alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente uno de otro seleccionados del grupo de flúor, trifluorometilo y cicloalquilo (C3-C7), R3 representa alquilo (C1-C6) o bencilo,

en donde alquilo (C1-C6) está sustituido con un sustituyente trifluorometilo, en donde alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor, y

en donde bencilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor,

así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de N-óxidos y solvatos de N-óxidos y sales.

6-Fluoro-1H-pirazol[4,3-b]piridinas sustituidas y su uso

La presente solicitud se refiere a nuevas 6-fluoro-1H-pirazol[4,3-b]piridinas sustituidas, procedimientos para su preparación, su uso solas o en combinación para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades así como su uso para la preparación de medicamentos y tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, de forma particular para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades coronarias.

Uno de los sistemas de transmisión celular más importantes en células de mamíferos es el guanosin-monofosfato cíclico (GMPc). Junto con monóxido de nitrógeno (NO) que se libera del endotelio y transmite señales hormonales y mecánicas, forma el sistema NO/GMPc. Las guanilatociclasas catalizan la biosíntesis de GMPc de guanosintrifosfato (GTP). Los representantes conocidos hasta ahora de esta familia pueden dividirse tanto según características estructurales como también según el tipo de ligandos en dos grupos: las guanilatociclasas particuladas, estimulables con péptidos natriuréticos y las guanilatociclasas solubles estimulables con NO. Las guanilatociclasas solubles se componen de dos subunidades y contienen con alta probabilidad un hemo por heterodímero, que es una parte del centro regulatorio. Este presenta un significado central para el mecanismo de activación. El NO puede unirse al átomo de hierro del hemo y aumentar claramente de este modo la actividad del enzima. Las preparaciones sin hemo no pueden estimularse por el contrario con NO. También el monóxido de carbono (CO) tiene la posibilidad de unirse al átomo central de hierro del hemo, siendo la estimulación con CO claramente menor que con NO.

Mediante la formación de GMPc y de la regulación resultante de este de fosfodiesterasas, canales de iones y proteinquinasas, la guanilatociclasa juega un papel decisivo en distintos procesos fisiológicos, de forma particular en la relajación y proliferación de células de músculo liso, de agregación y adhesión de plaquetas, de transmisión de señal neuronal así como en enfermedades que se basan en una alteración de los procesos citados previamente. En condiciones patofisiológicas se puede suprimir el sistema NO/GMPc, lo por ejemplo puede conducir a hipertensión arterial, a una activación de plaquetas, a una proliferación celular múltiple, disfunción del endotelio, arterieesclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, trombosis, apoplejía y disfunción sexual.

Una posibilidad de tratamiento independiente de NO que tiende a la influencia de la ruta de señal de GMPc en organismos para tales enfermedades es debido a la alta eficiencia que se espera y a los pocos efectos secundarios un enfoque muy prometedor.

Para la estimulación terapéutica de guanilatociclasa soluble se usaron hasta ahora exclusivamente compuestos como nitratos orgánicos, cuyo efecto se basa en NO. Este se forma mediante bioconversión y activa la guanilatociclasa soluble mediante ataque al átomo central de hierro del hemo. Además de los efectos secundarios el desarrollo de tolerancia constituye las desventajas decisivas de este modo de tratamiento.

En los últimos años se describieron algunas sustancia que estimulan la guanilatociclasa soluble directamente, es decir, sin liberación previa de NO, como por ejemplo S-jS'-hidroximetil^'-furiO-l-bencilindazol [YC-1; Wu y col., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch y col, Brit. J. Pharmacol. 12 (1997), 681], ácidos grasos [Goldberg y col, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], hexafluorofosfato de difenil-yodo [Pettibone y col., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 37], iso- liquiritigenina [Yu y col., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] así como distintos derivados de pirazol sustituidos (documento WO 98/16223).

El documento WO 28/31513 da a conocer entre otros 1 H-pirazol[4,3-b]piridina como estimuladores del guanilatociclasa soluble para el tratamiento de enfermedades coronarias. En el documento WO 25/3121 se describen otros pirazoles condensados para el tratamiento de enfermedades de cáncer. Los documentos WO 211/119518 y WO 21 1/11584 dan a conocer pirimidinas sustituidas con carbamato para el tratamiento de enfermedades circulatorias.

Fue objetivo de la presente invención la preparación de nuevas sustancias que actúan como estimuladores de la guanilatociclasa soluble y un presenten un perfil terapéutico igual o mejor frente a los compuestos conocidos del estado de la técnica, como por ejemplo en lo referente a sus propiedades in vivo, como por ejemplo su comportamiento farmacocinético y/o farmacodinámico y/o su relación dosis-efecto.

Son objeto de la presente invención compuestos de fórmula general (I)

en la que

R1 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4),

en donde alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes Independientemente uno de otro seleccionados del grupo de flúor y trifluorometllo,

R2 representa alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) o un heteroclclo de 4 a 7 miembros,

en donde alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes Independientemente uno de otro seleccionados del grupo de flúor, trifluorometilo y cicloalquilo (C3-C7),

R3 representa alquilo (Ci-Ce) o bencilo,

en donde alquilo (Ci-Ce) está sustituido con un sustltuyente trifluorometilo, en donde alquilo (C-i-Ce) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor,

en donde bencilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor,

así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de N-óxidos y solvatos de N-óxidos y sales.

Son compuestos de acuerdo con la invención los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos comprendidos en la fórmula (I) de las fórmulas citadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, así como los compuestos comprendidos en la fórmula (I) citados como ejemplos de realización a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, a menos que en los compuestos citados a continuación comprendidos en la fórmula (I) no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.

Como sales, se prefieren en el marco de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención. Están comprendidas también sales que no son adecuadas por sí mismas para aplicaciones farmacéuticas, pero que pueden usarse, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de compuestos de acuerdo con la Invención.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido mélico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden también sales de bases habituales como, por ejemplo y preferiblemente, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas de 1 a 16 átomos de C como, por ejemplo y preferiblemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.

Como solvatos se designan en el marco de la invención aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención que forman un complejo en estado sólido o líquido mediante coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de solvatos en los que la coordinación se realiza con agua. Como solvatos, se prefieren en el campo de la presente Invención los hidratos.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en función de su estructura en diferentes formas estereoisoméricas, es decir, en configuración de isómeros de configuración o dado el caso también como isómeros de conformación (enantiómeros y/o diastereómeros, incluyendo aquellos en atropisómeros). La presente invención comprende por tanto los enantiómeros y diastereómeros y sus mezclas respectivas. A partir de tales mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros se pueden aislar los componentes individuales estereoisoméricos de forma conocida; preferiblemente se usan para ello procedimientos... [Seguir leyendo]

en la que

R1 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4),

en donde alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente uno de otro seleccionados del grupo de flúor y trifluorometilo,

R2 representa alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) o un heterociclo de 4 a 7 miembros,

en donde alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente uno de otro seleccionados del grupo de flúor, trifluorometilo y cicloalquilo (C3-C7),

R3 representa alquilo (C-i-Ce) o bencilo,

en donde alquilo (Ci-C6) está sustituido con un sustituyente trifluorometilo, en donde alquilo (Ci-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor,

y

en donde bencilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes flúor,

así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de N-óxidos y solvatos de N-óxidos y sales.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R1 representa hidrógeno, metilo o etilo,

en donde metilo puede estar sustituido con un sustituyente trifluorometilo,

R2 representa metilo, etilo, iso-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo u oxetanilo,

en donde metilo y etilo pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente uno de otro seleccionados del grupo de flúor, trifluorometilo y ciclopropilo,

R3 representa 3,3,3-trifluoroprop-1-ilo, 3,3,4,4,4-pentafluorobut-1-ilo o bencilo,

en donde bencilo está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes flúor,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R1 representa hidrógeno, metilo, etilo o 2,2,2-trifluoroetllo,

R2 representa metilo, etilo o ciclopropilmetilo,

R3 representa 2-fluorobencilo,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), como se definen en las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II)

en la que R3 tiene el significado dado en las reivindicaciones 1 a 3,

[A] en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con el compuesto de fórmula (III)

dando un compuesto de fórmula (IV)

(IV),

en el que R3 tiene el significado dado en las reivindicaciones 1 a 3,

este se reduce luego en un disolvente inerte con un agente reductor adecuado dando un compuesto de fórmula (V)

NH

(V)

en la que R3 tiene el significado dado en las reivindicaciones 1 a 3,

este reacciona a continuación en presencia de una base adecuada con o sin disolvente con un compuesto de fórmula (VI)

X

cr o

ÍVIK

en la que R2 tiene el significado dado en las reivindicaciones 1 a 3, dando un compuesto de fórmula (l-A)

NH,

U-A),

en la que R2 y R3 tienen respectivamente los significados dados en las reivindicaciones 1 a 3, o

[B] se transforma un compuesto de fórmula (II) en un disolvente inerte en condiciones ácidas con aminoacetonitrilo en un compuesto de fórmula (Vil)

NH x HCI

ÍVIIJ,

en la que R3 tiene el significado dado en las reivindicaciones 1 a 3,

este reacciona a continuación en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con el compuesto de fórmula (VIII)

(VJJJI

dando un compuesto de fórmula (IX)

(IX).

en la que R3 tiene el significado dado en las reivindicaciones 1 a 3,

y este a continuación se reduce en un disolvente inerte en presencia de un agente reductor adecuado dando un compuesto (V), y este reacciona a continuación según el procedimiento [A] dando un compuesto (l-A),

o

[C] se hace reaccionar un compuesto de fórmula (l-A) en un disolvente inerte con un compuesto de fórmula (X)

R1 X1 (X),

en la que R1 tiene el significado dado en las reivindicaciones 1 a 3, y

X1 representa un grupo saliente adecuado, como por ejemplo, halógeno, tosilato o mesilato, de forma particular bromo o yodo,

dando un compuesto de fórmula (l-B)

en la que R1, R2 y R3 tienen respectivamente los significados dados en las reivindicaciones 1 a 3,

y los compuestos resultantes de fórmulas (l-A) y (l-B) se transforman dado el caso con los (i) disolventes y/o (ii) 15 ácidos o bases correspondientes en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

5. Compuesto de fórmula (I), como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

6. Compuesto de fórmula (I), como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para el uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertonía, hipertonía pulmonar,

isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas, enfermedades fibróticas y arteriesclerosis.

7. Uso de un compuesto de fórmula (I), como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertonía,

hipertonía pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas, enfermedades fibróticas y arteriesclerosis.

8. Medicamento que contiene un compuesto de fórmula (I), como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.

9. Medicamento que contiene un compuesto de fórmula (I), como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en

combinación con un principio activo adicional seleccionado del grupo constituido por nitratos orgánicos, donadores de NO, inhibidores de GMPc-PDE, agentes de efecto antitrombótico, agentes que reducen la tensión arterial así como los agentes que modifican el metabolismo de las grasas.

1. Medicamento según las reivindicaciones 8 ó 9 para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, 1 angina de pecho, hipertonía, hipertonía pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas, enfermedades fibróticas y arteriesclerosis.