3-Cianoquinolinas sustituidas como inhibidores de las proteínas tirosina quinasas.

Un compuesto de Fórmula 1 que tiene la estructura:**Fórmula**

en la que:

X es fenilo opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2- 6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2- 7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, Nalquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto y benzoilamino;

Z es -NH;

cada R1 y R4 es H;

G1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2- 6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarbamoílo, N-alquil-N alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino.

3. Cianoquinolinas sustituidas como inhibidores de las proteínas tirosina quinasas Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a ciertos compuestos de 3-cianoquinolina sustituidas, así como a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la presente invención inhiben la acción de ciertas proteínas tirosina quinasas (PTK) que son receptores de los factores de crecimiento y de otras proteínas quinasas, inhibiendo de este modo el crecimiento anómalo de ciertos tipos de células. Los compuestos de la presente invención son, por tanto, útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades producidas como consecuencia de la desregulación de estas PTK. Los compuestos de la presente invención son agentes antineoplásicos, y son útiles para el tratamiento del cáncer en mamíferos. Además, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de la poliquistosis renal en mamíferos. La presente invención también se refiere a la fabricación de dichas 3-cianoquinolinas, a su uso para el tratamiento del cáncer y de la poliquistosis renal, y a las preparaciones farmacéuticas que contienen las mismas.

Las proteínas tirosina quinasas son una clase de enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato del ATP a un residuo de tirosina situado en un sustrato proteico. Es evidente que las proteínas tirosina quinasas desempeñan un papel en el crecimiento celular normal. Muchas de las proteínas que son receptores de los factores de crecimiento funcionan como tirosina quinasas, y mediante este proceso efectúan la transmisión de señales. La interacción de los factores de crecimiento con estos receptores es un paso necesario en la regulación normal del crecimiento celular. Sin embargo, en ciertas condiciones, como resultado bien de una mutación o de una sobreexpresión, la regulación de estos receptores puede verse afectada; lo que se traduce en una proliferación celular incontrolada que puede conducir al crecimiento de tumores y, en última instancia, a la enfermedad conocida como cáncer [Wilks A. F., Adv. Cancer Res., 60, 43 (1993) y Parsons, J. T.; Parsons, S. J., “Important Advances in Oncology”, DeVita V. T. Ed., J. B. Lippincott Co., Filadelfia., 3 (1993) ]. Entre las quinasas que son receptores de los factores de crecimiento y sus protooncogenes identificados, que actúan como dianas de los compuestos de la presente invención, se encuentran la quinasa, que es receptor del factor de crecimiento epidérmico (quinasa EGF-R, el producto proteico del oncogén erbB) , y el producto generado por el oncogén erbB-2 (también denominado neu o HER2) . Dado que la fosforilación es una señal necesaria para que se produzca la división celular, y dado que las quinasas sobreexpresadas o mutadas se han asociado con el cáncer, un inhibidor de la fosforilación, un inhibidor de la proteína tirosina quinasa, tendrá valor terapéutico para el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades caracterizadas por un crecimiento celular incontrolado o anómalo. Por ejemplo, la sobreexpresión del producto del oncogén erbB-2, que es un receptor quinasa, se ha asociado con cánceres humanos de mama y ovario [Slamon, D. J., et. al., Science, 244, 707 (1989) y Science, 235, 1146 (1987) ]. La desregulación de la quinasa EGF-R se ha asociado con tumores epidermoides [Reiss, M., et. al., Cancer Res., 51, 6254 (1991) ], tumores de mama [Macias, A., et. al., Anticancer Res., 7, 459 (1987) ] y tumores que afectan a otros órganos principales [Gullick, W. J., Brit Med. Bull., 47, 87 (1991) ]. Debido a la importancia del papel desempeñado por los receptores quinasa desregularizados en la patogénesis del cáncer, muchos estudios recientes han tratado sobre el desarrollo de inhibidores específicos de las PTK como posibles agentes terapéuticos antineoplásicos [algunas revisiones recientes: Burke. T. R., “Drugs Future”, 17, 119 (1992) y Chang, C. J.; Geahlen, R. L., J. Nat. Prod., 55, 1529 (1992) ]. Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad quinasa del EGF-R y son, por tanto, útiles para el tratamiento de ciertos estados patológicos tales como el cáncer, producidos como consecuencia, al menos en parte, de la desregulación de este receptor. Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento y la prevención de ciertas afecciones precancerosas tales como el crecimiento de pólipos del colon, producidos como consecuencia, al menos en parte, de la desregulación de este receptor.

También es sabido que la desregulación de los receptores EGF es un factor en el crecimiento de quistes epiteliales en la enfermedad descrita como poliquistosis renal [Du J., Wilson P. D., Amer. J. Physiol., 269 (2 Pt 1) , 487 (1995) ; Nauta J., et al., Pediatric Research, 37 (6) , 755 (1995) ; Gattone V. H., et al., Developmental. Biology, 169 (2) , 504 (1995) ; Wilson P. D., et al., Eur. J. Cell Biol., 61 (1) , 131, (1993) ]. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención, que inhiben la función catalítica de los receptores EGF, son útiles para el tratamiento de esta enfermedad.

La ruta de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) es una de las principales rutas de la cascada de transducción de señales celulares desde los factores de crecimiento hasta el núcleo de la célula. Las quinasas participan en la ruta a dos niveles: MAP quinasa quinasas (MAPKK) y sus sustratos MAP quinasas (MAPK) . Hay diferentes isoformas en la familia de las MAP quinasas. (Para una revisión, véase Rony Seger y Edwin G. Krebs, FASEB, Vol. 9, 726, Junio de 1995) . Los compuestos de la presente invención pueden inhibir la acción de dos de estas quinasas: MEK, una MAP quinasa quinasa y su sustrato ERK, una MAP quinasa. MEK es activada por la fosforilación en dos residuos de serina realizada por quinasas situadas secuencia arriba, tales como los miembros de la familia raf. Cuando se activa, MEK cataliza la fosforilación de un residuo de treonina y un residuo de tirosina de ERK. A continuación, la ERK activada fosforila y activa factores de transcripción en el núcleo, tales como fos y jun, u otras dianas celulares con secuencias PXT/SP. Se ha encontrado que la ERK, una MAPK p42, es esencial para la proliferación y diferenciación celular. Se ha encontrado que la sobreexpresión y/o sobreactivación de Mek o ERK está asociada con diversos cánceres humanos (Por ejemplo, Vimala S. Sivaraman, Hsien-yu Wang, Gerard J. Nuovo y Craig C. Malbon, J. Clin. Invest. Vol. 99, Nº 7, abril de 1997) . Se ha demostrado que la inhibición de MEK impide la

activación de ERK y la posterior activación de los sustratos de ERK en las células, provocando la inhibición de la estimulación de la proliferación celular y en la inversión del fenotipo de células transformadas por ras (David T. Dudley, Long Pang, Stuart J. Decker, Alexander J. Bridges y Alan R. Saltiel, PNAS, Vol. 92, 7686, agosto de 1995) . Dado que, como se demuestra más adelante, los compuestos de la presente invención pueden inhibir la acción acoplada de MEK y ERK, son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer, que se caracterizan por una proliferación celular incontrolada y que, al menos en parte, dependen de la ruta de MAPK.

La quinasa de las células epiteliales (ECK) es una proteína tirosina quinasa que actúa como receptor (RPTK) que pertenece a la familia EPH (hepatoma productor de eritropoyetina) . Aunque se identificó originalmente como una tirosina quinasa específica del linaje epitelial, después se ha comprobado que la ECK se expresa en células del endotelio vascular, células del músculo liso y fibroblastos. La ECK es una glucoproteína transmembranal de tipo I, con un dominio extracelular de unión al ligando que consiste en una región rica en cisteína, seguido de tres repeticiones de fibronectina de tipo III. El dominio intracelular de la ECK posee un dominio catalítico de tirosina quinasa que inicia una cascada de transducción de señales que refleja la función de la ECK. La ECK se une y posteriormente es activada por su contrarreceptor, el ligando de la quinasa relacionada con Eph (LERK) -1, que es un producto génico de respuesta temprana inmediata que se induce fácilmente, de manera no limitada por el linaje, con citocinas proinflamatorias tales como IL-1 o TNF. Se ha comprobado que el LERK-1 soluble estimula la angiogénesis, en parte mediante la estimulación de la ECK, en un modelo murino de angiogénesis de la córnea. A diferencia de sus homólogas normales, las células tumorales de varios linajes expresan de modo constitutivo LERK1, y esta expresión se puede sobrerregular además por hipoxia y por citocinas proinflamatorias. Muchas de estas células tumorales también expresan la ECK a niveles más elevados que sus homólogas normales, creándose de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula 1 que tiene la estructura:

en la que:

X es fenilo opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 26 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 27 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, Nalquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, Nalquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto y benzoilamino; Z es –NH; cada R1y R4 es H; G1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 26 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquilcarbamoílo, N, N-dialquilcarbamoílo, N-alquil-Nalquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N, N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino,

R8R9-CH-M- (C (R6) 2) k-Y-, R7 (C (R6) 2) g-Y-, R7 (C (R6) 2) p-M- (C (R6) 2) k-Y-o Het- (C (R6) 2) q-W- (C (R6) 2) k-Y-; Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en:

- (CH2) a-, -O-y

R7 es -NR6R6, -J, -OR6, -N (R6) 3+ o -NR6 (OR6) ; M es >NR6, -O-, >N- (C (R6) 2) pNR6R6 o >N- (C (R6) 2) p-OR6; W es >NR6, -O-o es un enlace;

Het es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S, Sdióxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 3-dioxolano, tetrahidropirano y

en el que el heterociclo está opcionalmente monosustituido o disustituido en carbono o nitrógeno con R6, opcionalmente monosustituido o disustituido en carbono con hidroxi, -N (R6) 2 o -OR6, opcionalmente monosustituido o disustituido en carbono con los radicales monovalentes - (C (R6) 2) sOR6 o - (C (R6) 2) sN (R6) 2 u opcionalmente monosustituido o disustituido en un carbono saturado con radicales divalentes -O-o - O (C (R6) 2) sO-; R6 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo (2-7 átomos de carbono) , fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoílo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono o alquilo de 1-6 átomos de carbono; R8 y R9 son, cada uno de manera independiente, - (C (R6) 2) rNR6R6 o - (C (R6) 2) rOR6; J es, de manera independiente, hidrógeno, cloro, flúor o bromo; a = 0 o 1; g = 1-6; k = 0-4; n es 0; p = 2-4; q = 0-4; r = 1-4; s = 1-6;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con la condición de que: cuando R6 sea alquenilo de 2-6 átomos de carbono o alquinilo de 2-6 átomos de carbono, dicho resto alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; y con la condición adicional de que cuando Y sea -NR6-y R7 sea -NR6R6, -N (R6) 3+ o -NR6 (OR6) , entonces g = 2-6; cuando Y sea -NR6-, entonces k = 2-4; cuando Y sea -O-y M o W sea -O-, entonces k = 1-4 cuando W no sea un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno, entonces q = 2-4; y cuando W sea un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno e Y sea -O-o -NR6-, entonces k = 2

4.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Het es piridina, tiomorfolina 2, 5-disustituida, imidazol 2-disustituido, tiazol sustituido, tiazolidina, imidazol N-sustituido, 1, 4-piperazina N-sustituida, piperadina N-sustituida, dioxano, 1, 3-dioxolano o pirrolidina N-sustituida.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según lo reivindicado en la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto de fórmula (I) según lo reivindicado en la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento, la inhibición del crecimiento o la erradicación de un neoplasma en un mamífero.

5. Un compuesto para su uso según lo reivindicado en la reivindicación 4, en el que el neoplasma está seleccionado del grupo que consiste en neoplasma de mama, riñón, vejiga, boca, laringe, esófago, estómago, colon, ovario y pulmón.

6. Un compuesto de fórmula (I) según lo reivindicado en la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento, la inhibición de la progresión o la erradicación de la enfermedad de poliquistosis renal en un mamífero.

7. Una combinación de un compuesto de fórmula (I) según lo reivindicado en la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con una sustancia antitumoral o con radioterapia, para su uso en el tratamiento del cáncer.