Conjugados de transportador derivado de caliqueamicina.

Un conjugado de derivado de caliqueamicina / anticuerpo dirigido contra CD22 que tiene la fórmula,

Pr (-X-S-S-W) m en la que: Pr es un anticuerpo dirigido contra CD22; X es un engarce hidrolizable que comprende un producto de cualquier grupo reactivo que pueda reaccionar con un anticuerpo; W es un radical de caliqueamicina; m es la carga promedio de un producto de conjugación purificado, de tal manera que la caliqueamicina constituye un 4 - 10 % del conjugado en peso; y (-X-S-S-W) m es un derivado de caliqueamicina,

en el que la molécula de anticuerpo comprende un dominio variable de la cadena pesada que comprende

(a). la SEC ID Nº: 1 para CDR-H1,

(b). la secuencia GINPGNNYATYRRKFQG de gH7 en la Figura 6 o

la SEC ID Nº: 2 o la SEC ID Nº: 13 o la SEC ID Nº:15 o la SEC ID Nº: 16 para CDR-H2, y

(c). la SEC ID Nº: 3 para CDR-H3; y

un dominio variable de la cadena ligera que comprende

(d). la SEC ID Nº: 4 para CDR-L1,

(e). la SEC ID Nº: 5 para CDR-L2, y

(f). la SEC ID Nº: 6 para CDR-L3. 15

Conjugados de transportador derivado de caliqueamicina Campo de la invención

La presente divulgación se refiere a los procedimientos para la producción de conjugados de fármaco/transportador citotóxico monomérico (los "conjugados") con mayor carga de fármaco y fracción baja de conjugado sustancialmente reducida (LCF). En particular, la invención se refiere a conjugados de caliqueamicina con anticuerpos monoméricos dirigidos contra CD22. La divulgación se refiere también a los conjugados de la invención, a los procedimientos de purificación de los conjugados. La invención se refiere también a las composiciones farmacéuticas que comprenden los conjugados, y a los usos de los conjugados.

Antecedentes de la invención

Los conjugados de fármacos desarrollados para farmacoterapia sistémica son agentes citotóxicos específicos de diana. El concepto implica el acoplamiento de un agente terapéutico a una molécula transportadora con especificidad para una población de células diana definida. Los anticuerpos con elevada afinidad para los antígenos son una elección natural como restos directores. Con la disponibilidad de anticuerpos monoclonales de elevada afinidad, las perspectivas de los agentes terapéuticos dirigidos contra anticuerpos se han vuelto prometedoras. Las sustancias tóxicas que se han conjugado con anticuerpos monoclonales incluyen toxinas, fármacos citotóxicos de bajo peso molecular, modificadores de la respuesta biológica, y radionucleidos. Los conjugados de anticuerpo-toxina se denominan frecuentemente inmunotoxinas, mientras que los inmunoconjugados que consisten en anticuerpos y fármacos de bajo peso molecular tales como metotrexato y adraimicina se denominan quimioinmunoconjugados. Los inmunomoduladores contienen modificadores de la respuesta biológica conocidos por tener funciones reguladoras como linfoquinas, factores de crecimiento, y factor del veneno de la cobra activador del complemento (CVF). Los radioinmunoconjugados consisten en isótopos radioactivos que se pueden usar como agentes terapéuticos para destruir células por su radiación o utilizarse para la formación de imágenes. Se espera que la administración específica mediada por anticuerpos de fármacos citotóxicos a células tumorales no solo aumente su eficacia antitumoral, sino que evite también la captación no dirigida por tejidos normales, aumentando de esta manera sus índices terapéuticos.

La presente invención se refiere a inmunoconjugados que comprenden un anticuerpo como vehículo director y que tienen especificidad para determinantes antigénicos sobre la superficie de células malignas conjugadas a un fármaco citotóxico. La invención se refiere a conjugados de fármaco-anticuerpo citotóxicos, en el que el anticuerpo tiene especificidad para determinantes antigénicos en neoplasias de linfocitos B, trastornos linfoproliferativos y enfermedades inflamatorias crónicas. La presente divulgación se refiere a procedimientos para producir inmunoconjugados y la invención se refiere a su(s) uso(s) terapéutico(s).

Se han homologado numerosos agentes terapéuticos basados en anticuerpos para tratar una variedad de enfermedades que incluyen el cáncer y la artritis reumatoide para uso clínico o están en ensayos clínicos para una variedad de neoplasias incluyendo neoplasias de linfocitos B tales como linfoma no de Hodgkin. Uno de dichos agentes terapéuticos basados en anticuerpos es rituximab (Rituxan), un anticuerpo y1 (región +my1V) humano quimérico no marcado, que es específico del antígeno superficial celular CD20, que se expresa en linfocitos B. Estos agentes terapéuticos basados en anticuerpos se basan tanto en la citotoxicidad mediada por el complemento (CDCC) como en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) contra los linfocitos B, o en el uso de radionucleidos, tales como 1311 o 90Y, que se han asociado a problemas de preparación y uso por los especialistas clínicos y pacientes. También se conoce un IgG dirigido contra CD22 o un conjugado de Fab a una inmunotoxina para tratar el linfoma B humano, Ghetie, M.A., (1991) Cáncer Research, 51, N° 21, 5876 -5880. En consecuencia, existe necesidad de generación de inmunoconjugados que pueda superar los inconvenientes de los agentes terapéuticos basados en anticuerpos actuales para tratar una variedad de neoplasias que incluyen neoplasias hematopoyéticas del tipo linfoma no de Hodgkin (NHL), que se pueden producir de manera fácil y eficaz, y que se pueden usar repetidamente sin inducir una respuesta inmune.

Los inmunoconjugados comprenden un miembro de la potente familia de agentes antibacterianos y antitumorales, conocidos conjuntamente como las caliqueamicinas o el complejo LL-E33288, (véase Patente de los Estados Unidos N° 4.970.198 (1990)), que se desarrollaron para su uso en el tratamiento de mielomas. La más potente de las caliqueamicinas se designa y-i, a la que se hace referencia sencillamente en el presente documento como gamma. Estos compuestos contienen un trisulfuro de metilo que se puede hacer reaccionar con los tioles adecuados para formar disulfuros, introduciendo en el mismo momento un grupo funcional tal como una hidrazida u otro grupo funcional que sea útil en la unión de un derivado de caliqueamicina a transportador (véase la patente de los Estados Unidos n° 5.053.394). El uso de conjugados monoméricos de derivadosÁransportadores de caliqueamicina en el desarrollo de tratamientos para una amplia variedad de cánceres ha estado limitado por la disponibilidad de agentes de direccionamiento específicos (transportadores) así como por las metodologías de conjugación que dan como resultado la formación de agregados de proteínas cuando aumenta la cantidad del derivado de caliqueamicina que se conjuga al vehículo (es decir, la carga del fármaco). Debido a que mayores cargas del fármaco aumentan la potencia inherente del conjugado, es deseable tener mucho fármaco cargado en el transportador que sea

consistente con la retención de la afinidad de la proteína transportadora. La presencia de la proteína agregada, que puede ser no específicamente tóxica e ¡nmunógena, y por tanto debe eliminarse de las aplicaciones terapéuticas, hace más difícil escalar el procedimiento para la producción de estos conjugados y disminuye el rendimiento de los productos. La cantidad de callqueamlclna cargada en la proteína transportadora (la carga de fármaco), la cantidad de agregado que se forma en la reacción de conjugación, y el rendimiento de conjugado monomérico purificado final que se puede obtener están relacionados entre sí. Debe llegarse por tanto a un compromiso entre la mayor carga del fármaco y el rendimiento final del monómero ajustando la cantidad del derivado reactivo de caliqueamicina que se añade a la reacción de conjugación.

La tendencia de los conjugados de fármacos cltotóxlcos, especialmente de los conjugados de callqueamlclna a agregarse es especialmente problemática cuando se llevan a cabo las reacciones de conjugación con los engarces descritos en la patente de los Estados Unidos N° 5.877.296 y en la patente de los Estados Unidos N° 5.773.001, que se han incorporado en su totalidad en el presente documento. En este caso, un gran porcentaje de los conjugados producidos están en forma agregada, y es muy difícil purificar los conjugados realizados mediante estos procedimientos originales (procedimiento CMA) para su uso terapéutico. Para algunas proteínas transportadoras, los conjugados con Incluso modestas cargas son vlrtualmente imposibles de preparar excepto a pequeña escala. En consecuencia, existe una necesidad crítica de mejorar los procedimientos para conjugar fármacos citotóxicos, tales como caliqueamlclnas, para transportadores que minimicen la cantidad de agregación y permitan por tanto una carga tan alta como sea posible con un rendimiento razonable del producto.

Anteriormente, se han descrito procedimientos de conjugación para preparar derivados/transportadores de callqueamlclna monomérlca con mayor carga/rendlmlento del fármaco y agregación disminuida (véase la patente de los Estados Unidos N° 5.712.374 y la patente de los Estados Unidos N° 5.714.586, incorporadas en su totalidad en el presente documento). Aunque estos procedimientos dan como resultado preparaciones de conjugados con un contenido de agregados sustanclalmente reducido, se ha descubierto que estos conjugados producidos contienen altos niveles Indeseables (45-65 %, HPLC Área %) de una fracción baja de conjugado (LCF), una fracción que consiste en su mayoría en anticuerpo no conjugado. La presencia de la LCF en el conjugado da como resultado un uso Ineficaz del anticuerpo, que no contiene el fármaco cltotóxlco. Esto puede competir también con el conjugado del transportador de caliqueamicina a la diana... [Seguir leyendo]

1. Un conjugado de derivado de caliqueamicina / anticuerpo dirigido contra CD22 que tiene la fórmula, Pr (-X-S-S-W) m en la que: Pr es un anticuerpo dirigido contra CD22; X es un engarce hidrolizable que comprende un producto de cualquier grupo reactivo que pueda reaccionar con un anticuerpo; W es un radical de caliqueamicina; m es la carga promedio de un producto de conjugación purificado, de tal manera que la caliqueamicina constituye un 4 - 10 % del conjugado en peso; y (-X-S-S-W) m es un derivado de caliqueamicina,

en el que la molécula de anticuerpo comprende un dominio variable de la cadena pesada que comprende

(a) , la SEC ID N°: 1 para CDR-H1,

(b). la secuencia GINPGNNYATYRRKFQG de gH7 en la Figura 6 o

la SEC ID N°: 2 o la SEC ID N°: 13 o la SEC ID N°:15 o la SEC ID N°: 16 para CDR-H2, y

(c). la SEC ID N°: 3 para CDR-H3;

y un dominio variable de la cadena ligera que comprende

(d). la SEC ID N°: 4 para CDR-L1,

(e). la SEC ID N°: 5 para CDR-L2, y

(f). la SEC ID N°: 6 para CDR-L3.

2. El conjugado monomérico de derivado de caliqueamicina / anticuerpo dirigido contra CD22 de la reivindicación 1, en el que el anticuerpo es un anticuerpo dirigido contra CD22 injertado con CDR.

3. El conjugado monomérico de derivado de caliqueamicina / anticuerpo dirigido contra CD22 de la reivindicación 2, en el que el anticuerpo comprende un dominio variable que comprende reglones marco aceptaras humanas y donantes CDR no humanos.

4. El conjugado monomérico de derivado de caliqueamicina / anticuerpo dirigido contra CD22 de la reivindicación 3, en el que las regiones marco aceptaras humanas del dominio variable de la cadena pesada del anticuerpo se basan en las SEC ID N°: 21 y 22 y comprenden restos donantes en las posiciones 1, 28, 48, 72 y 97 de la SEC ID N°: 8.

5. El conjugado monomérico de derivado de caliqueamicina / anticuerpo dirigido contra CD22 de la reivindicación 4, en el que el anticuerpo comprende además restos donantes no humanos en las posiciones 68 y 70 en la SEC ID

N°:8.

6. El conjugado del derivado monomérico de caliqueamicina / anticuerpo dirigido contra CD22 de la reivindicación 3, en el que el anticuerpo injertado con CDR comprende un dominio variable de la cadena ligera que comprende una región marco aceptara humano basada en las SEC ID N°: 17 y 18 y que comprende además restos donantes en las posiciones 2, 4, 42, 43, 50 y 65 de la SEC ID N°: 7.

7. El conjugado monomérico de derivado de caliqueamicina / anticuerpo dirigido contra CD22 de la reivindicación 6, en el que el anticuerpo injertado con la CDR comprende además un resto donante no humano en la posición 3 en la SEC ID N°: 7.

8. El conjugado monomérico de derivado de caliqueamicina / anticuerpo dirigido contra CD22 de la reivindicación 2, en el que el anticuerpo injertado con la CDR comprende una reglón variable de la cadena ligera 5/44-gL1 (SEC ID N°: 19) y una reglón variable de la cadena pesada 5/44-gH7 (SEC ID N°: 27).

9. El conjugado monomérico de derivado de caliqueamicina / anticuerpo dirigido contra CD22 de la reivindicación 2, en el que el anticuerpo injertado con la CDR comprende una cadena ligera que tiene la secuencia que se muestra en la SEC ID N°: 28 y una cadena pesada que tiene la secuencia que se muestra en la SEC ID N°: 30.

10. El conjugado monomérico de derivado de caliqueamicina / anticuerpo dirigido contra CD22 de la reivindicación 2, en el que el anticuerpo injertado con la CDR es una variante de anticuerpo obtenida mediante un protocolo de maduración por afinidad y tiene mayor afinidad por CD22 humano.

11. El conjugado monomérico de derivado de caliqueamicina / anticuerpo dirigido contra CD22 de la reivindicación 2, en el que el anticuerpo comprende una cadena ligera que consiste en una secuencia de aminoácidos resultantes de la expresión de la SEC ID N°: 29 en una célula de mamífero y una cadena pesada que consiste en una secuencia de aminoácidos resultante de la expresión de la SEC ID N°: 31 en una célula de mamífero.

12. El conjugado del derivado monomérico de caliqueamicina / anticuerpo dirigido contra CD22 de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el derivado de caliqueamicina es gamma caliqueamicina o un derivado de N-acetil gamma caliqueamicina.

13. El conjugado monomérico de derivado de caliqueamicina / anticuerpo dirigido contra CD22 de la reivindicación 12, en el que el derivado de caliqueamicina está funcionalizado con 3-mercapto-3-metil butanoil hidrazida.

14. El conjugado del derivado monomérico de caliqueamicina / anticuerpo dirigido contra CD22 de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el engarce hidrolizable es un engarce bifuncional que puede liberar el derivado de caliqueamicina procedente del conjugado tras la unión y la entrada en células diana.

15. El conjugado monomérico de derivado de caliqueamicina / anticuerpo dirigido contra CD22 de la reivindicación 14, en el que el engarce bifuncional es el ácido 4-(4-acetilfenoxi) butanoico (AcBut).

16. Una composición que comprende el conjugado de caliqueamicina / anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición tiene una fracción conjugada baja (LCF) de menos del 10 %.

17. El conjugado del derivado monomérico de caliqueamicina / anticuerpo dirigido contra CD22 de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o la composición de la reivindicación 16 para su uso en el tratamiento de un trastorno prol iterativo.

18. El conjugado del derivado monomérico de caliqueamicina/anticuerpo dirigido contra CD22 o la composición para uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el trastorno proliferativo es una neoplasia de linfocitos B.

19. El conjugado del derivado monomérico de caliqueamicina/anticuerpo dirigido contra CD22 o la composición para uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que la neoplasia de linfocitos B es leucemia.

20. El conjugado del derivado monomérico de caliqueamicina/anticuerpo dirigido contra CD22 o la composición para uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que la leucemia expresa el antígeno superficial celular CD22.

21. El conjugado del derivado monomérico de caliqueamicina/anticuerpo dirigido contra CD22 o la composición para uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que la leucemia es leucemia linfocítica aguda.

22. El conjugado del derivado monomérico de caliqueamicina/anticuerpo dirigido contra CD22 o la composición para uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que la neoplasia de linfocitos B es linfoma.

23. El conjugado del derivado monomérico de caliqueamicina/anticuerpo dirigido contra CD22 o la composición para uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el linfoma expresa el antígeno superficial celular CD22.

24. El conjugado del derivado monomérico de caliqueamicina/anticuerpo dirigido contra CD22 o la composición para uso de acuerdo con la reivindicación 22 o 23, en el que el linfoma es un linfoma no de Hodgkin.

25. El conjugado del derivado monomérico de caliqueamicina/anticuerpo dirigido contra CD22 o la composición para uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el conjugado o la composición se administra con uno o más agentes bioactivos.

26. El conjugado del derivado monomérico de caliqueamicina/anticuerpo dirigido contra CD22 o la composición para uso de acuerdo con la reivindicación 25, en el que los agentes bioselectivos se seleccionan entre un grupo que consiste en anticuerpos, factores de crecimiento, hormonas, citoquinas, antihormonas, xantinas, interleuquinas, interferones, y fármacos citotóxicos.

27. El conjugado del derivado monomérico de caliqueamicina/anticuerpo dirigido contra CD22 o la composición para uso de acuerdo con la reivindicación 26, en el que el agente bioactivo es un anticuerpo.

28. El conjugado del derivado monomérico de caliqueamicina/anticuerpo dirigido contra CD22 o la composición para uso de acuerdo con la reivindicación 27, en el que el anticuerpo se dirige contra un antígeno superficial celular expresado en neoplasias de linfocitos B.

29. El conjugado del derivado monomérico de caliqueamicina/anticuerpo dirigido contra CD22 o la composición para uso de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el anticuerpo dirigido contra los antígenos superficiales celulares expresados en neoplasias de linfocitos B se selecciona entre un grupo que consiste en anticuerpos dirigidos contra CD19, CD20 y CD33.

30. El conjugado del derivado monomérico de caliqueamicina/anticuerpo dirigido contra CD22 o la composición para uso de acuerdo con la reivindicación 29, en el que el anticuerpo dirigido contra CD20 es rituximab.

31. El conjugado del derivado monomérico de caliqueamicina/anticuerpo dirigido contra CD22 o la composición para uso de acuerdo con la reivindicación 26, en el que el agente citotóxico se selecciona entre el grupo que consiste en doxorubicina, daunorubicina, idarubicina, aclarubicina, zorubicina, mitoxantrona, epirubicina, carubicina, nogalamicina, menogaril, pitarubicina, valrubicina, citarabina, gemcitabina, trifluridina, ancitabina, enocitabina, azacitidina, doxifluridina, pentostatina, broxuridina, capecitabina, cladribina, decitabina, floxuridina, fludarabina, gougerotina, puromicina, tegafur, tiazofurina, adriamicina, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, dacarbazina,

vinblastina, vincristina, mitoxantrona, bleomicina, mecloretamina, prednisona, metotrexato de procarbazina, fluorouracilos, etopósido, taxol, análogos detaxol, y mitomicina.

32. El conjugado del derivado monomérlco de caliqueamicina/anticuerpo dirigido contra CD22 o la composición para uso de acuerdo con la reivindicación 26, en el que el conjugado se administra junto con, antes de, o posteriormente a la administración de una o más combinaciones de agentes citotóxlcos como parte de un régimen de tratamiento, en el que la combinación de agentes citotóxicos se selecciona entre:

A. CHOPP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona, y procarbazina); B. CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona);

C. COP (ciclofosfamida, vincristina, y prednisona);

D. CAP-BOP (ciclofosfamida, doxorubicina, procarbazina, bleomicina, vincristina, y prednisona);

E. m-BACOD (metotrexato, bleomicina, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, dexametasona, y leucovorina);

F. ProMACE-MOPP (prednisona, metotrexato, doxorubicina, ciclofosfamida, etopósido, leucovorina, mecloetamina, vincristina, prednisona, y procarbazina);

G. ProMACE-CytaBOM (prednisona, metotrexato, doxorubicina, ciclofosfamida, etopósido. teucovorina, citarabina, bleomicina, y vincristina);

H. MACOP-B (metotrexato, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona, bleomicina, y leucovorina);

I. MOPP (mecloetamina, vincristina, prednisona, y procarbazina);

J. ABVD (adriamicina/doxorubicina, bleomicina, vinblastina, y dacarbazina);

K. MOPP (mecloetamina, vincristina, prednisona, y procarbazina) alternando con ABV (adriamicina/doxorubicina, bleomicina, y vinblastina);

L. MOPP (mecloetamina, vincristina, prednisona, y procarbazina) alternando con ABVD (adriamicina/doxorubicina, bleomicina, vinblastina, y dacarbazina);

M. ChIVPP (clorambucilo, vinblastina, procarbazina, y prednisona);

N. IMVP-16 (ifosfamida, metotrexato, y etopósido);

O. MIME (metil-gag, ifosfamida, metotrexato, y etopósido);

P. DHAP (dexametasona, citarabina a dosis elevada, y cisplatino);

Q. ESHAP (etopósido, metilprednisolona, citarabina a dosis elevada, y cisplatino);

R. CEPP(B) (ciclofosfamida, etopósido, procarbazina, prednisona, y bleomicina); S. CAMP (lomustina, mitoxantrona, citarabina, y prednisona);

T. CVP-1 (ciclofosfamida, vincristina, y prednisona);

U. ESHOP (etopósido, metilprednisolona, citarabina a dosis elevada, vincristina y cisplatino);

V. EPOCH (etopósido, vincristina, y doxorubicina durante 96 horas con dosis de bolos de ciclofosfamida y prednisona oral);

W. ICE (ifosfamida, ciclofosfamida, y etopósido);

X. CEPP(B) (ciclofosfamida, etopósido, procarbazina, prednisona, y bleomicina);

Y. CHOP-B (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona, y bleomicina); y z. P/DOCE (epirubicina o doxorubicina, vincristina, ciclofosfamida, y prednisona).

33. El conjugado del derivado monomérico de caliqueamicina/anticuerpo dirigido contra CD22 o la composición para uso de acuerdo con la reivindicación 26, en el que el conjugado se administra junto con un anticuerpo dirigido contra un antígeno superficial celular expresado en neoplasias de linfocitos B, y que comprende opcionalmente una o más combinaciones de agentes citotóxicos como parte de un régimen de tratamiento, en el que la combinación de agentes citotóxicos se selecciona entre:

A. CHOPP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona, y procarbazina); B. CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona);

C. COP (ciclofosfamida, vincristina, y prednisona);

D. CAP-BOP (ciclofosfamida, doxorubicina, procarbazina, bleomicina, vincristina, y prednisona);

E. m-BACOD (metotrexato, bleomicina, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, dexametasona, y leucovorina);

F. ProMACE-MOPP (prednisona, metotrexato, doxorubicina, ciclofosfamida, etopósido, leucovorina, mecloetamina, vincristina, prednisona, y procarbazina);

G. ProMACE-CytaBOM (prednisona, metotrexato, doxorubicina, ciclofosfamida, etopósido, leucovorina, citarabina, bleomicina, y vincristina);

H. MACOP-B (metotrexato, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona, bleomicina, y leucovorina);

I. MOPP (mecloetamina, vincristina, prednisona, y procarbazina);

J. ABVD (adriamicina/doxorubicina, bleomicina, vinblastina, y dacarbazina);

K. MOPP (mecloetamina, vincristina, prednisona, y procarbazina) alternando con ABV (adriamicina/doxorubicina, bleomicina, y vinblastina);

L. MOPP (mecloetamina, vincristina, prednisona, y procarbazina) alternando con ABVD (adriamicina/doxorubicina, bleomicina, vinblastina, y dacarbazina);

M. ChIVPP (clorambucilo, vinblastina, procarbazina, y prednisona);

N. IMVP-16 (ifosfamida, metotrexato, y etopósido);

O. MIME (metll-gag, Ifosfamida, metotrexato, y etopósido);

P. DHAP (dexametasona, citarabina a dosis elevada, y clsplatlno);

Q. ESHAP (etopósido, metilprednisolona, citarabina a dosis elevada, y cisplatino);

R. CEPP(B) (ciclofosfamida, etopósido, procarbazina, prednisona, y bleomicina); S. CAMP (lomustina, mitoxantrona, citarabina, y prednisona);

T. CVP-1 (ciclofosfamida, vincristina, y prednisona);

U. ESHOP (etopósido, metilprednisolona, citarabina a dosis elevada, vincristina y cisplatino);

V. EPOCH (etopósido, vincristina, y doxorubicina durante 96 horas con dosis de bolos de ciclofosfamida y prednisona oral);

W. ICE (ifosfamida, ciclofosfamida, y etopósido);

X. CEPP(B) (ciclofosfamida, etopósido, procarbazina, prednisona, y bleomicina);

Y. CHOP-B (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona, y bleomicina); y

Z. P/DOCE (epirubicina o doxorubicina, vincristina, ciclofosfamida, y prednisona).

34. El conjugado del derivado monomérico de caliqueamicina/anticuerpo dirigido contra CD22 o la composición para uso de acuerdo con las reivindicaciones 17 a 33, en el que el conjugado se administra a una dosis eficaz de 0,1 mg/m2a 50 mg/m2

35. El conjugado del derivado monomérico de caliqueamicina/anticuerpo dirigido contra CD22 o la composición para uso de acuerdo con la reivindicación 34, en el que el conjugado se administra a una dosis eficaz de 0,4 mg/m2 a 30 mg/m2.