Procedimiento para la preparación de 2-alcoxi-5-(piridin-2-il)piridina, un intermediario de perampanel.

Un procedimiento para la preparación de 2-alcoxi-5-(piridin-2-il)piridina de fórmula (I) o de una sal de la misma:

**Fórmula**

donde R es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, que comprende las siguientes etapas:

(a) conversión de una 5-halógeno-2-alcoxipiridina de fórmula (IV)**Fórmula**

donde X se selecciona entre cloro, bromo y yodo y R es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, en un haluro de (6-alcoxipiridin-3-il)magnesio de fórmula (III) o en un complejo con cloruro de litio del mismo de fórmula (III-bis):

donde X' se selecciona entre cloro, bromo y yodo, donde la etapa (a) se lleva a cabo por medio de un reactivo de Grignard o de un complejo con cloruro de litio del mismo, o por medio de magnesio metálico;**Fórmula**

(b) reacción del compuesto obtenido en la etapa (a) con una 2-halogenopiridina o 2-pseudohalogenopiridina de fórmula (II)**Fórmula**

donde X1 se selecciona entre cloro, bromo, yodo, triflato, nonaflato, mesilato, tosilato y besilato u -O(C≥O)NR'2, donde R' es un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado o es fenilo o bencilo, donde la etapa (b) está catalizada por un complejo metálico de paladio, níquel, hierro o cobalto,

para obtener el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.

Procedimiento para la preparación de 2-alcox¡-5-(piridin-2-il)piridina, un intermediario de perampanel 5 Antecedentes de la invención

[0001] La presente invención se relaciona con un procedimiento para sintetizar 2-aIcox¡-5-(piridin-2-iI)piridina, que es un intermediario en la síntesis del principio activo Perampanel.

Estado de la técnica

[0002] Perampanel es un principio activo farmacéutico, actualmente en fase clínica 3, usado para tratar la enfermedad de Parkinson, la epilepsia y la esclerosis múltiple.

[0003] El Perampanel, que tiene la siguiente fórmula química

es también conocido como E 2007, ER 155055-90 y 3-(2-cianofenil)-1-fenil-5-(2-p¡r¡d¡l)-1,2-dlhidropiridin-2-ona.

[0004] Se conocen diversos métodos de síntesis de dicha molécula, tales como los descritos en las publicaciones de patente EP1300396, EP1465626, EP1772450, EP1764361 y EP 1970370.

[0005] Muchos de los métodos de síntesis de dicho principio activo descritos por la técnica anterior utilizan el 25 intermediario clave 5-(2-piridil)-1,2-dihidropiridin-2-ona, también conocida como 2,3-bipirid¡n-6(1H)-ona, que tiene la

siguiente fórmula química:

H

o utilizan su precursor sintético, denominado 2-metoxi-5-(piridin-2-il)piridina o 6-metoxi-2,3-bipiridina, que tiene la fórmula:

La 2,3-bipiridin-6(1H)-ona es ciertamente preparada por simple desmetilación catalizada por ácido de la 6-metox¡- 2,3-bipiridina, como se describe ampliamente en la técnica anterior.

[0006] Se conocen diversas formas de sintetización de la 2-metoxi-5-(piridin-2-il)piridina. El procedimiento resumido en el diagrama (I) siguiente está descrito en la publicación WO 2001096308:

Diagrama (I)

[0007]

Dicho procedimiento resalta claros inconvenientes, tales como la necesidad de operar en condiciones criogénicas (T=-78°C) usando un equipo especial y la necesidad de aislar el ácido borónico mediante tratamiento; además, se contempla el uso de 2-bromopiridina, que es menos conveniente en cuanto a la producción de desechos en 10 comparación con la 2-cloropiridina.

[0008] Otro procedimiento descrito en WO 2004009553 es resumido en el diagrama (II):

Diagrama (II)

[0009]

[0010] Presenta claros inconvenientes, tales como el uso de bencenosulfonilpiridina de alto peso molecular, que conlleva una escasa economía atómica del procedimiento, y la necesidad de operar a baja temperatura (-78°C) usando un equipo especial.

[0011] Por último, se describe un procedimiento totalmente diferente en W020087093392 para la preparación de 25 2,3-blp¡r¡d¡n-6(TH)-ona, que, sin embargo, no Incluye la preparación del precursor intermediarlo denominado 2- metoxi-5-(piridin-2-il)p¡ridina, procedimiento mostrado en el diagrama (III):

diagrama (III)

[0012]

[0013] Además, se hace referencia a Lutz Ackermann et al., "Chemlstry - A European Journal", 16(11), 2010, páginas 3300-3303.

Resumen de la invención

[0014] El problema abordado por la presente Invención es, por lo tanto, proporcionar un procedimiento alternativo para la preparación de 2-alcoxi-5-(piridin-2-il)p¡rid¡na, que tiene la fórmula (I), o una sal de la misma:

(I)

donde R es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, haciendo posible solucionar al menos en parte los inconvenientes mencionados anteriormente en relación a la técnica anterior.

[0015] Se resuelve dicho problema mediante un procedimiento para la síntesis de 2-alcoxi-5-(piridin-2-il)piridina de fórmula (I) o de una sal de la misma según se describe en las reivindicaciones adjuntas, cuya definición forma una parte integral de esta descripción.

[0016] Otras características y ventajas del procedimiento según la invención serán evidentes gracias a la descripción que se da a continuación de realizaciones preferidas y que se hace a modo de ejemplo no limitativo.

Descripción detallada de la invención

[0017] La presente invención se relaciona con un procedimiento para la preparación de 2-aIcoxi-5-(piridin-2-iI)piridina de fórmula (I) o de una sal de la misma:

(I)

donde R es un grupo alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, que comprende las siguientes etapas: (a) conversión de una 5-halógeno-2-alcoxipiridina de fórmula (IV)

(IV)

donde X se selecciona entre cloro, bromo y yodo y R es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado,

en un haluro de (6-alcoxipiridin-3-il)magnesio de fórmula (III) o en un complejo con cloruro de litio del mismo que

tiene la fórmula (lll-bis):

X'Mg

cr

R

LiCI.

R

(III) (III-Bis)

donde X se selecciona entre cloro, bromo y yodo, donde la etapa (a) es llevada a cabo por medio de un reactivo de Grignard o de un complejo con cloruro de litio del mismo, o por medio de magnesio metálico;

(b) reacción del compuesto obtenido en la etapa (a) con una 2-halogenopiridina o 2-pseudohalogenopiridina de

fórmula (II)

Xi

(II)

donde Xi se selecciona entre cloro, bromo, yodo, triflato, nonaflato, mesilato, tosilato y besilato u -0(C=0)NR2, donde R es un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado o es fenilo o bencilo, donde la etapa (b) está catalizada por un complejo metálico de paladio, níquel, hierro o cobalto, para obtener el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.

[0018] El grupo R es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, es decir, que se selecciona entre metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, sec-hexilo, etc.

[0019] En una realización preferida, el procedimiento según la presente invención utiliza 2-cloropiridina, es decir, el compuesto que tiene la fórmula (II) donde Xi es cloro.

[0020] En una realización más preferida, el procedimiento según la presente invención utiliza 2-cloropiridina, es decir, el compuesto que tiene la fórmula (II) donde Xi es cloro, y 5-bromo-2-alcoxipiridina, es decir, el compuesto que

tiene la fórmula (IV) donde X es bromuro.

[0021] Cuando el substituyente Xi del compuesto que tiene la fórmula (II) se selecciona entre triflato, nonaflato, mesilato, tosilato y besilato, se realiza el enlace entre dichos grupos y el anillo de piridina por medio de un átomo de oxígeno perteneciente al grupo sulfonato.

[0022] Cuando Xi es -0(C=0)NR2, R es un substituyente alquilo C1-C4 lineal o ramificado, es decir, que se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo o tere-butilo, o es fenilo o bencilo.

[0023] El procedimiento según la presente invención, y en particular la etapa (b), es llevado a cabo por medio de la 20 catálisis realizada mediante un complejo metálico de paladio, níquel, hierro o cobalto.

[0024] Según una realización preferida, la etapa (b) es realizada usando como catalizador el complejo de paladio que tiene la fórmula Pd(dppf)Cl2 o sus solvatos, es decir, dicloruro de paladio y bisdifenilfosfinoferroceno o sus solvatos. Un solvato típico de este catalizador es el formado con diclorometano.

[0025] El complejo metálico usado en la etapa (b) es utilizado en una cantidad molar de aproximadamente un 0,1% a un 5%, preferiblemente en una cantidad molar de aproximadamente un 0,1% a un 1%, con respecto al compuesto de fórmula (II). Incluso más preferiblemente, se usa aproximadamente un 0,25% molar de catalizador con respecto al compuesto de fórmula (II).

[0026] El procedimiento según la presente invención permite llevar a cabo la etapa (b) en un solvente orgánico seleccionado entre tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, tolueno y sus mezclas.

[0027] Más aún, la etapa (b) es realizada a un rango de temperatura de 25 a 75°C, y preferiblemente es realizada a 35 entre 45 y 50°C. En el primer rango de temperatura, la etapa (b) se completa en un tiempo de 1 a 5 horas, mientras

que, operando a 45-50°C, la reacción se completa en 2-4 horas.

[0028] La etapa (b) es realizada usando de 1,1 a 1,7 equivalentes molares de reactivo de Grignard que tiene la fórmula (III) o (IIIbis) con respecto a la 2-halogenopiridina o pseudohalogenopiridina que tiene la fórmula (II);

preferiblemente, se usan de 1,1 a 1,6 equivalentes molares de reactivo de Grignard, e incluso más preferiblemente se usan de 1,2 a 1,5 equivalentes molares.

[0029] El procedimiento según la presente invención proporciona en la etapa (a) la formación del reactivo... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de 2-alcox¡-5-(p¡rid¡n-2-¡l)p¡ridina de fórmula (I) o de una sal de la misma:

donde X se selecciona entre cloro, bromo y yodo y R es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, en un haluro de (6-alcoxipiridin-3-¡l)magnes¡o de fórmula (III) o en un complejo con cloruro de litio del mismo de 15 fórmula (lll-bis):

Grignard o de un complejo con cloruro de litio del mismo, o por medio de magnesio metálico;

(b) reacción del compuesto obtenido en la etapa (a) con una 2-halogenopiridina o 2-pseudohalogenopiridina de fórmula (II)

donde Xi se selecciona entre cloro, bromo, yodo, trlflato, nonaflato, mesilato, tosllato y besllato u -0(C=0)NR2, donde R es un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado o es fenilo o bencilo, donde la etapa (b) está catalizada por un complejo metálico de paladio, níquel, hierro o cobalto, para obtener el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, donde X1 es cloro.

3. El procedimiento según la reivindicación 1, donde el complejo de paladio es Pd(dppf)CI2 o sus solvatos.

4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el complejo metálico es utilizado en una cantidad molar de aproximadamente un 0,1% a un 1% con respecto al compuesto de fórmula (II).

5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura de 25 a 75°C.

N O'

R

(I)

donde R es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, que comprende las siguientes etapas:

(a) conversión de una 5-halógeno-2-alcoxipiridina de fórmula (IV)

(IV)

LiCI. X'Mg

(III)

(III-Bis)

donde X se selecciona entre cloro, bromo y yodo, donde la etapa (a) se lleva a cabo por medio de un reactivo de

(II)

6. El procedimiento según la reivindicación 5, donde la etapa (b) es llevada a cabo entre 45 y 50°C.

7. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde el reactivo de Grignard se selecciona entre cloruro de 5 isopropilmagnesio, cloruro de t-butilmagnesio y sus complejos con cloruro de litio.

8. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde la etapa (a) se lleva a cabo a entre 25°C y 70°C.

9. El procedimiento según la reivindicación 8, donde la etapa (a) se lleva a cabo entre 25 y 30°C.

10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la etapa (a) se lleva a cabo por medio de 1,3 a 2,5 equivalentes molares de un reactivo de Grignard o por medio de 1,1 a 1,5 equivalentes molares de un reactivo de Grignard acomplejado con cloruro de litio, en ambos casos con respecto al compuesto de fórmula (IV).

11. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde R es metilo.

12. Un haluro de (6-alcoxipiridin-3-il)magnesio de fórmula (III) o un complejo con cloruro de litio del mismo de fórmula (lll-bis):

(III) (111-BÍS)

donde X se selecciona entre cloro, bromo y yodo y R es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, seleccionándose dicho compuesto de fórmula (III) o (lll-bis) entre el grupo de:

a. cloruro de (6-(alcox¡ C2-C6)p¡r¡d¡n-3-¡l)magnesio,

b. bromuro de (6-(alcox¡ C2-C6)p¡ridin-3-il)magnes¡o,

c. yoduro de (6-(alcox¡ Ci-C6)p¡r¡d¡n-3-il)magnes¡o,

d. complejo de cloruro de (6-(alcox¡ Ci-C6)pir¡d¡n-3-¡l)magnesio y cloruro de litio,

e. complejo de bromuro de (6-(alcox¡ Ci-C6)pir¡d¡n-3-¡l)magnesio y cloruro de litio,

f. complejo de yoduro de (6-(alcox¡ Ci-C6)pir¡d¡n-3-¡l)magnesio y cloruro de litio.

13. El compuesto según la reivindicación 12 seleccionado entre:

a. complejo de cloruro de (6-(alcox¡ Ci-C6)pir¡d¡n-3-¡l)magnesio y cloruro de litio,

b. complejo de bromuro de (6-(alcox¡ Ci-C6)pir¡d¡n-3-¡l)magnesio y cloruro de litio,

c. complejo de yoduro de (6-(alcox¡ Ci-C6)pir¡d¡n-3-¡l)magnesio y cloruro de litio.

14. El compuesto según la reivindicación 13, donde el grupo alcoxi C1-C6 es un grupo metoxi.

15. Un procedimiento para la preparación de un haluro de (6-alcoxipiridin-3-il)magnesio de fórmula (III) o un complejo con cloruro de litio del mismo de fórmula (lll-bis):

(III)

LiCI. X'

donde X se selecciona entre cloro, bromo y yodo y R es un grupo alquilo Ci-C6 lineal o ramificado, por medio de la conversión de una 5-halogeno-2-alcoxipiridina de fórmula (IV):

(IV)

donde X se selecciona entre cloro, bromo y yodo y R es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, por medio de un reactivo de Grignard o de un complejo con cloruro de litio del mismo, o por medio de magnesio metálico.

16. El uso de un haluro de (6-(alcox¡ Ci-C6)piridln-3-¡l)magneslo de fórmula (III) o de un complejo con cloruro de litio del mismo de fórmula (lll-bls) según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15 para la preparación de 2-alcoxi-5- (piridin-2-il)piridina de fórmula (I), donde R es un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o una sal de la misma.

17. 2-Alcoxi-5-(piridin-2-il)piridina de fórmula (I) o una sal de la misma:

(I)

donde R se selecciona entre el grupo consistente en etilo, n-propllo, isopropllo, n-pentilo, sec-pentilo, ¡sopentilo y 15 neopentilo.

18. El uso del compuesto según la reivindicación 17 para la preparación de 2,3-bipiridin-6(1H)-ona o de Perampanel.