Síntesis de 3-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[2-(fenilsulfonil)etil]-1H-indol.

Procedimiento para la síntesis de Eletriptán o de su sal, que comprende las siguientes etapas:

a) Salificar el intermedio de fórmula (6)

usando un ácido dicarboxílico para obtener una sal derivada;

b) opcionalmente, purificar dicha sal obtenida de acuerdo con la etapa a) por cristalización en disolvente paraobtener una sal purificada del intermedio de fórmula (6);

c) Convertir dicha sal del intermedio de fórmula (6) de acuerdo con la etapa a) o dicha sal purificada de acuerdocon la etapa b) en un intermedio de fórmula (10)

d) Convertir el intermedio de fórmula (10) en Eletriptán o su sal.

Síntesis de 3-{[ (2R) -1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[2- (fenilsulfonil) etil]-1H-indol

La presente invención se refiere a la síntesis de 3-{[ (2R) -1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[2- (fenilsulfonil) etil]-1Hindol, un fármaco conocido con el nombre de Eletriptán, o de sus sales.

Técnica anterior

3-{[ (2R) -1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[2- (fenilsulfonil) etil]-1H-indol o Eletriptán, actualmente disponible en el mercado en forma de una sal de bromhidrato, es un agonista del receptor de 5-hidroxitriptamina (5-HT1B/1D) y se usa para tratar la migraña. Se conocen diversos procedimientos de síntesis de dicha molécula, pero el usado normalmente es la síntesis que se muestra en el diagrama de la figura 1, que proporciona una reacción de Heck (etapa 4 o 4b) entre 5-bromo-3-{[ (2R)

1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indol y fenil vinil sulfona para obtener la 1- (3-{[ (2R) -1-metilpirrolidin-2-il]metil}-5-[ (E) -2 (fenil-sulfonil) etenil]-1H-indolo-1-il) etanona intermediaria.

Esta reacción usa un catalizador a base de paladio que es muy sensible a las impurezas presentes en el entorno de la reacción. Por lo tanto es fundamental que el 5-bromo-3-{[ (2R) -1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indol 20 intermedio esté totalmente purificado antes de que se le haga reaccionar con fenil vinil sulfona.

En los documentos de la técnica anterior (documento EP 0 592 438, patente US 5545644 y patente US 6100291) , la purificación del 5-bromo-3-{[ (2R) -1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indol intermedio se lleva a cabo por medio de columna cromatográfica, un procedimiento de aplicación casi exclusivamente en un laboratorio o con un alto coste, en cualquier caso, con largos tiempos de procesamiento a la vez que es ecológicamente desaconsejable debido a la gran cantidad de disolventes usados.

Además, se sabe que la cristalización del 5-bromo-3-{[ (2R) -1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indol intermedio (documento WO 2008/150500 y patente US 5545644) proporciona un intermedio purificado con ensayos que no 30 superan un 98% (establecido a través del análisis por HPLC) .

Estas características del intermedio no son lo suficientemente buenas para garantizar un rendimiento ideal de la reacción de Heck posterior de una manera tal que se obtenga un producto suficientemente puro para las etapas posteriores.

Descripción resumida de la invención [0007] Por lo tanto, el problema abordado por la presente invención es el de proporcionar un procedimiento para la síntesis de Eletriptán a través de un 5-bromoindol intermedio con alta pureza.

Dicho problema se resuelve a través de un procedimiento tal como el que se perfila en las reivindicaciones adjuntas, cuyas definiciones son una parte integral de la presente descripción.

Breve Descripción de las figuras 45 [0009] Para fines a modo de ejemplo:

La Figura 1 muestra un diagrama de síntesis de Eletriptán de acuerdo con el procedimiento de la técnica anterior;

La Figura 2 muestra un diagrama de síntesis de Eletriptán de acuerdo con una realización en particular de la invención; La Figura 3 muestra un diagrama de PXRD de bromhidrato de Eletriptán obtenido de acuerdo con el procedimiento de la invención (Bruker AXS D8 Advance; CuKα, γ = 1, 5406 Å 40 kv y 0, 02 º/etapa de 3 seg/etapa a 40 mA) ;

La Figura 4 muestra un espectro de DSC de bromhidrato de Eletriptán obtenido de acuerdo con el procedimiento de la invención (Mettler Toledo DSC820; 20 ºC/min.) ; La Figura 5 muestra un espectro de FT-IR de bromhidrato de Eletriptán obtenido de acuerdo con el procedimiento de la invención (Perkin-Elmer; suspensiones muy espesas de nujol) ; La Figura 6 muestra un espectro de FT-IR de bromhidrato de Eletriptán obtenido de acuerdo con el

procedimiento de la invención, ampliado en un intervalo más estrecho de longitudes de onda; La Figura 7 muestra un espectro de ATR con FT-IR de bromhidrato de Eletriptán obtenido de acuerdo con el procedimiento de la invención (Spectrum 100 de ATR con FT-IR de Perkin-Elmer) .

Descripción detallada de la invención [0010] La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis de Eletriptán que comprende las siguientes etapas: a) Salificar el intermedio de fórmula 6

usando un ácido dicarboxílico para obtener la sal correspondiente; b) Opcionalmente, purificar dicha sal obtenida de acuerdo con la etapa a) por cristalización en disolvente para obtener una sal purificada del intermedio de fórmula 6; c) Convertir dicha sal del intermedio de fórmula 6 de acuerdo con la etapa a) o dicha sal purificada de acuerdo con la etapa b) en un intermedio de fórmula 10

d) Convertir el intermedio de fórmula 10 en Eletriptán o su sal.

En una realización, las etapas a) y b) para salificar el intermedio 6 y cristalizar la sal obtenida de este modo se llevan a cabo en un disolvente orgánico o en una mezcla de agua y disolvente orgánico miscible en agua. Preferentemente, el disolvente orgánico es un alcohol, más preferentemente un alcohol seleccionado entre metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terc-Butanol, pentanol. En una realización particularmente preferente, el alcohol es isopropanol.

Cuando se usa un disolvente orgánico y una mezcla de agua, la cantidad de agua en la mezcla deberá estar comprendida preferentemente entre un 10% y un 20% en volumen.

Preferentemente, la cantidad en porcentaje de peso/volumen del intermedio crudo 6 con respecto al

disolvente varía entre un 8% y un 15% y generalmente se establecerá a través de un experimento que depende del disolvente usado.

El ácido dicarboxílico se usa en cantidad estequiométrica con respecto al intermedio crudo 6 o con un exceso molar de hasta un 15%.

Por lo tanto, se obtiene un compuesto que tiene la fórmula:

donde HA es un ácido dicarboxílico.

El ácido dicarboxílico preferente es ácido fumárico o ácido oxálico, más preferentemente ácido oxálico.

En una realización, una solución del intermedio 6 en isopropanol se libera a temperatura ambiente en una solución de isopropanol/agua en la cual está disuelto el ácido oxálico o el ácido fumárico, en las cantidades que se han descrito anteriormente.

En una realización diferente, se añade ácido oxálico o fumárico en forma sólida a una solución del intermedio 6 en etanol.

Después de la precipitación de la sal del intermedio 6, éste se separa, se lava usando el disolvente y se seca para obtener la sal del intermedio 6 con una pureza mayor o igual que un 99%, determinada a través de análisis por HPLC.

En una realización en particular, la sal de oxalato del intermedio 6 se recristaliza con agua mediante redisolución con calor y reprecipitación, obteniendo -después de lavar y secar – la sal de oxalato del intermedio 6 con una pureza mayor o igual que un 99, 5%, determinada a través de análisis por HPLC. En dicha realización, el agua se usará preferentemente en una cantidad en volumen/peso de intermedio 6 de aproximadamente 10:1.

En una realización, la etapa c) para convertir la sal del intermedio 6 en el intermedio 10 se obtiene a través de acilación del nitrógeno del indol y posterior condensación de Heck del intermedio obtenido de este modo con fenil vinil sulfona. Dicho procedimiento requiere, para hacer reaccionar las dos moléculas, la presencia de tri-o-tolilfosfina y un catalizador de Pd (Ac) 2.

En una realización, la sal purificada del intermedio 6 se trata usando una solución acuosa básica, por ejemplo una solución acuosa de hidróxido sódico o potásico, de tal manera que el intermedio 6 de base se libera, el cual se aísla a continuación, se disuelve en un disolvente adecuado, preferentemente dimetilformamida o un disolvente aprótico dipolar análogo, y se trata con una base orgánica y un agente de acilación. En una realización, se usan anhídrido acético y trietilamina. Por lo tanto, el nitrógeno del indol se acetila. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura superior a 70 ºC, preferentemente a aproximadamente 100 ºC, durante un periodo de tiempo suficiente para obtener la conversión básica completa del intermedio 6 de base libre en el producto acetilado (molécula 8 de la figura 2) , que se puede determinar a través de análisis por HPLC.

En una realización preferente, el intermedio 6 acetilado obtenido no se aísla, pero se añade en una solución en un disolvente adecuado, preferentemente el mismo disolvente usado en el procedimiento de acilación, que contiene Pd (Ac) 2, tri-o-tolilfosfina, fenil vinil sulfona y trietilamina.

Las relaciones molares entre dichos reactivos y el intermedio... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la síntesis de Eletriptán o de su sal, que comprende las siguientes etapas: a) Salificar el intermedio de fórmula (6)

usando un ácido dicarboxílico para obtener una sal derivada; b) opcionalmente, purificar dicha sal obtenida de acuerdo con la etapa a) por cristalización en disolvente para obtener una sal purificada del intermedio de fórmula (6) ; c) Convertir dicha sal del intermedio de fórmula (6) de acuerdo con la etapa a) o dicha sal purificada de acuerdo con la etapa b) en un intermedio de fórmula (10)

d) Convertir el intermedio de fórmula (10) en Eletriptán o su sal.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual dichas etapas a) y b) para salificar el intermedio (6) y

cristalizar la sal así obtenida se llevan a cabo en un disolvente orgánico o en una mezcla de agua y un disolvente 20 orgánico miscible en agua.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual dicho ácido dicarboxílico es ácido fumárico o ácido oxálico.

4. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual dicha etapa c) de convertir la sal del intermedio (6) obtenida de acuerdo con la etapa a) o la etapa b) en dicho intermedio (10) se obtiene a través de la acilación del nitrógeno indólico y posterior condensación de Heck del intermedio así obtenido con fenil vinil sulfona en presencia de tri-o-tolilfosfina y un catalizador de Pd (Ac) 2.

5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el cual dicho intermedio acetilado (6) se convierte en sal de ácido oxálico y se purifica por cristalización y posible recristalización por medio de disolventes adecuados.

6. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el cual dicha etapa d) de convertir el intermedio de fórmula (10) en Eletriptán o su sal comprende:

d1) reacción de desacilación del intermedio de fórmula (10) , y d2) reducción del doble enlace C=C adyacente al grupo sulfónico, de manera que se obtiene Eletriptán o su sal.

7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el cual dicha etapa d1) se lleva a cabo en presencia de carbonato potásico en metanol o en presencia de una trialquilamina.

8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en el cual dicho intermedio desacilado (10) se salifica con ácido bromhídrico antes de ser sometido a hidrogenación catalítica, obteniendose directamente, después de dicha 45 reacción de hidrogenación, bromhidrato de Eletriptán.

9. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende adicionalmente una etapa en la cual dicha base libre de Eletriptán se trata con una cantidad de aproximadamente un 2% a un 6% en peso, con respecto al peso de Eletriptán, de ácido oxálico en etanol, eliminando por filtración el sólido formado y

recuperandodel filtrado la base libre de Eletriptán con una pureza óptica de aproximadamente un 100%.

10. Compuesto de fórmula:

donde HA es un ácido dicarboxílico.

11. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde HA es ácido fumárico o ácido oxálico. 10

12. Procedimiento para la preparación del compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 ó 11, que comprende la salificación del intermedio de fórmula (6)

usando un ácido dicarboxílico.

13. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 ó 11 para la preparación de Eletriptán y sus sales.

14. Procedimiento para la síntesis de Eletriptán o de su sal, que comprende las siguientes etapas: i) Salificar el intermedio de fórmula (8)

usando un ácido dicarboxílico para obtener una sal derivada, preferentemente sal con ácido fumárico o ácido oxálico; ii) opcionalmente, purificar dicha sal obtenida de acuerdo con la etapa i) por cristalización en disolvente para obtener una sal purificada del intermedio de fórmula (8) ;

iii) Convertir dicha sal del intermedio de fórmula (8) de acuerdo con la etapa i) o dicha sal purificada de acuerdo con la etapa ii) en un intermedio de fórmula (10) ;

iv) Convertir el intermedio de fórmula (10) en Eletriptán o su sal,

donde dichas etapas i) e ii) se llevan a cabo tal como se ha descrito con respecto al intermedio (6) en las reivindicaciones anteriores.

15. Compuesto de fórmula:

donde HA es un ácido dicarboxílico, preferentemente ácido fumárico o ácido oxálico.

16. Procedimiento para la preparación del compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 que comprende la salificación del intermedio de fórmula (8)

usando un ácido dicarboxílico, preferentemente ácido fumárico o ácido oxálico.

17. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 para la preparación de Eletriptán y sus sales.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden 5 excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción