Uso de reactivos relacionados con citocinas de mamíferos.

Un antagonista de TSLP/IL-50 (SEC ID Nº 1) o TSLP/IL-50R (SEC ID Nº 2,

3) para su uso en el tratamiento delasma o la dermatitis atópica; en el que el antagonista es un anticuerpo o fragmento del mismo que se uneespecíficamente a TSLP/IL-50 ((SEC ID Nº 1) o TSLP/IL-50R (SEC ID Nº 2, 3) y en el que el antagonista inhibe laproducción de linfocitos T de IL-4, IL-5, IL-13 y TNF-alfa.

Uso de reactivos relacionados con citocinas de mamíferos

Campo de la invención La presente invención se refiere, en general, a usos de citocinas de mamíferos. Más específicamente, la invención se refiere a la identificación de citocinas de mamíferos e inhibidores de las mismas que afectan a afecciones médicas tales como alergia e inflamación.

Antecedentes de la invención Durante algún tiempo se ha sabido que la respuesta inmunitaria de mamíferos se basa en una serie de interacciones celulares complejas denominadas la “red inmunitaria”. Reciente investigación ha proporcionado nuevos conocimientos en los funcionamientos internos de esta red. Aunque sigue estando claro que gran parte de la respuesta gira, de hecho, alrededor de las interacciones de tipo red de los linfocitos, macrófagos, granulocitos y otras células, actualmente los inmunólogos son de la opinión general de que las proteínas solubles, conocidas como citocinas, desempeñan un papel crucial en el control de estas interacciones celulares. Por tanto, existe un considerable interés en el aislamiento, caracterización y mecanismos de acción de los factores moduladores celulares y cuyos conocimientos conducirán a significativos avances en el diagnóstico y terapia de numerosas anomalías médicas, por ejemplo trastornos del sistema inmunitario. Algunos de estos factores son factores de crecimiento y/o diferenciación hematopoyética, por ejemplo el factor de células madre (SCF) y la IL-7. Véase, por ejemplo, Mire-Sluis y Thorpe (1998) Cvtokines, Academic Press, San Diego, CA; Thomson (ed. 1998) The Cytokine Handbook. 3ª ed., Academic Press, San Diego, CA; Metcalf y Nicola (1995) The Hematopoietic Colonv Stimulating Factors, Cambridge Univ. Press; and Aggarwal and Gutterman (1991) Human Cytokines, Blackwell Publishing, Malden, MA.

Las citocinas median en las actividades celulares de varios modos: Las citocinas soportan la proliferación, el crecimiento y la diferenciación de las células madre hematopoyéticas pluripotenciales en un gran número de progenitores, que comprende diversos linajes celulares formando un complejo sistema inmunitario. Las interacciones adecuadas y equilibradas entre los componentes celulares son necesarias para una respuesta inmunitaria sana. Los diferentes linajes celulares a menudo responden de un modo diferente cuando las citocinas se administran junto con otros agentes.

Las citocinas median la comunicación entre las células del sistema inmunitario, por ejemplo células presentadoras de antígeno (CPA) y los linfocitos T. Las células dendríticas (CD) son las más potentes de las células presentadoras de antígeno. Véase, por ejemplo, Paul (ed.) (1993) Fundamental Immunology. 3ª ed., Raven Press, NY. La presentación del antígeno se refiere a los acontecimientos celulares en los que se capta un antígeno proteináceo, procesado por las células presentadoras de antígeno (CPA) y, después, reconocido para iniciar una respuesta inmunitaria. Las células presentadoras de antígeno más activas se han caracterizado como los macrófagos (que son productos de desarrollo directos de los monocitos) , células dendríticas y ciertos linfocitos B. Las CD son muy respondedoras a estímulos inflamatorios tales como lipopolisacáridos bacterianos (LPS) y citocinas tales como el factor alfa de necrosis tumoral (TNF-alfa) . Las citocinas o estímulos, tales como LPS, pueden inducir una serie de cambios fenotípicos y funcionales en las CD que en conjunto se denominan maduración. Véase, por ejemplo Banchereau y Schmitt (eds.) (1995) Dendritic Cells in Fundamental and Clinical Immunology, Plenum Press, NY.

Las células dendríticas se pueden clasificar como, por ejemplo, células dendríticas intersticiales del corazón, el riñón, los intestinos y los pulmones; las células de Langerhans en la piel y las membranas mucosas; las células dendríticas interdigitantes en la médula mímica y el tejido linfoide secundario; y la sangre y las células dendríticas linfáticas. Aunque las células dendríticas en cada uno de estos compartimentos son leucocitos CD45+ que aparentemente surgen de la médula ósea, pueden exhibir diferencias que se relacionan con el estado de maduración y el microambiente. Los cambios de maduración en las CD incluyen, por ejemplo, silenciación de la captación de antígeno por endocitosis, regulación por incremento de las moléculas de superficie relacionadas con la activación de las células T y producción activa de una serie de citocinas, incluidas TNF-alfa e IL-2. Tras la acumulación local de TNF-alfa, las CD migran a las áreas de los linfocitos T de órganos linfoides secundarios para activar las células T específicas de antígeno.

Las citocinas y las células inmunitarias median los mecanismos o vías fisiológicas específicos, por ejemplo vías que conducen a los diversos trastornos inflamatorios. Aproximadamente el 20 % de la población de los países occidentales sufre trastornos inflamatorios, por ejemplo las enfermedades alérgicas que incluyen asma, rinitis, dermatitis atópica y alergias alimentarias (véase, por ejemplo, A. B. Kay (2001) N. Engl. J. Med. 344:30-37) . La inflamación alérgica es el resultado de una compleja cascada inmunológica que hace que los linfocitos T produzcan citocinas derivadas de TH2 con regulación alterada, tales como IL-4, IL-5 e IL-13, de modo que estas citocinas desencadenan hiperreactividad bronquial, producción de IgE, eosinofilia, y producción de moco (véase, por ejemplo, Busse y Lemanske, Jr. (2001) N. Engl. J. Med. 344:350-62; Holgate (2000) Br. Med. J. 320:231-234) ; y Renauld (2001) J. Clin. Pathol. 54:577-589) .

La inflamación y la reconstitución inmunitaria son dos situaciones en las que es deseable usar intervención farmacéutica o terapéutica para modular la actividad o la proliferación de los linfocitos, por ejemplo modulando interacciones entre las CPA y los linfocitos T. Las afecciones inflamatorias dependientes de las interacciones entre las CPA-T incluyen, por ejemplo, psoriasis, las alérgicas y la hipersensibilidad bronquial. La reconstitución inmunitaria, la reposición del sistema inmunitario, es útil en el tratamiento de las infecciones virales, por ejemplo VIH/SIDA, y en el tratamiento de pacientes que sufren citoablación, en la que la citoablación se efectúa con, por ejemplo, radioterapia o quimioterapia.

La psoriasis, una enfermedad inflamatoria de la piel, tiene una prevalencia en los países occidentales de más del 4 % (Granstein (1996) J. Clin. Inv. 98:1695-1696; Christophers (2001) Clin. Exp. Dermatol. 26:314-320) . La enfermedad puede producir frecuentes recaídas, en ocasiones es potencialmente mortal y con frecuencia se asocia con artritis, es decir artritis psoriásica. Los linfocitos T y los queratinocitos son necesarios para el desarrollo y la persistencia de la psoriasis (Greaves y Weinstein (1995) New Engl. J. Med. 332:581-588; Robert y Kupper (1999) New Enel. J. Med. 341:1817-1828; Fearon y Veale (2001 Clin. Exp. Dermatol. 26:333-337) . Las células dendríticas y los mastocitos, por ejemplo, también contribuyen a la inflamación psoriásica (Mrowietz, y col., (2001) Exp. Dermatol. 10:238-245; Ackermann, y col. (1999) Br. J. Dermatol. 140:624-633) .

La hiperreactividad bronquial es la manifestación de enfermedades inflamatorias pulmonares, incluidas asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC; trastorno pulmonar obstructivo crónico) , bronquitis crónica, bronquitis eosinófila, bronquiolitis y bronquioilitis viral (Riffo-Vasquez and Spina (2002) Pharmacol. Therapeutics 94:185-211) .

El asma es una enfermedad crónica que se caracteriza por un incremento de la capacidad de respuesta bronquial y por obstrucción e inflamación de las vías respiratorias. La enfermedad representa, por ejemplo, más del 15 % de las urgencias pediátricas (Crain y col., (1995) Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 149:893-901) . Las CPA, los linfocitos T, los linfocitos B, los eosinófilos, los mastocitos y los basófilos contribuyen al mecanismo del asma. Las CPA presentan el antígeno a los linfocitos T que, a su vez, hacen que los linfocitos B produzcan IgE. Los eosinófilos, los basófilos y los mastocitos liberan IL-4 que, a su vez, estimula la diferenciación de los linfocitos T en células TH2 que secretan IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 tras la estimulación con el antígeno. La IL-4 y la IL-13 secretadas por las células TH2 y otras células estimulan la activación de los linfocitos B (Marone (1998) Immunol. Today 19:5-9) . Los linfocitos B son estimulados para producir IgE por dos tipos de señales, IL-4 o IL-13, y el contacto directo con los linfocitos T (Barnes y Lemanske (2001) New Engl. J. Med. 344:350-362) . La IgE liberada activa los mastocitos que, a su vez, producen la construcción de las vías... [Seguir leyendo]

1. Un antagonista de TSLP/IL-50 (SEC ID Nº 1) o TSLP/IL-50R (SEC ID Nº 2, 3) para su uso en el tratamiento del asma o la dermatitis atópica; en el que el antagonista es un anticuerpo o fragmento del mismo que se une específicamente a TSLP/IL-50 ( (SEC ID Nº 1) o TSLP/IL-50R (SEC ID Nº 2, 3) y en el que el antagonista inhibe la producción de linfocitos T de IL-4, IL-5, IL-13 y TNF-alfa.