Triazoles sustituidos con arilo policíclico y heteroarilo policíclico, útiles como agentes inhibidores del Axl.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que

R1, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno,

alquilo, arilo, aralquilo, -C(O)R9 o -C(O)N(R6)R7;uno de los R2 y R3 se selecciona entre uno de los siguientes y el otro se selecciona entre los otros dos de lossiguientes:

a) un arilo bicíclico de formula (II) o un heteroarilo bicíclico de formula (II): **Fórmula**en donde:

A es una cadena de alquileno que contiene de seis a diez carbonos, una cadena de alquenilenoque contiene de seis a diez carbonos, o una cadena de alquinileno que contiene de seis a diezcarbonos, en donde uno o dos carbonos de la cadena de alquileno, alquenileno o alquinileno estáreemplazado opcionalmente por -NR9-, ≥N-, -O-, -S(O)p- (en donde p es 0, 1 ó 2) o -P(O)p- (endonde p es 0, 1 ó 2) y en donde cada carbono en la cadena de alquileno, la cadena de alquenilenoo la cadena de alquinileno está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o dossustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de oxo, tioxo, ciano, nitro, halo,haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido,heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquiloopcionalmente sustituido, ≥N-O-R6, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9,-R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C(O)OR9, -R10-O-R11-C(O)N(R6)R7, -R10-O-R11-S(O)pR9 (en donde p es0, 1 ó 2), -R10-O-R11-N(R6)R7, -R10-O-R11-C(NR12)N(R12)H, -R10-OC(O)-R9, -R10-N(R6)R7,R10-C(O)R9, -R10-C(O)OR9, -R10-C(O)N(R6)R7, -R10-N(R6)C(O)OR9, -R10-N(R6)C(O)R9,-R10-N(R6)S(O)tR9 (en donde t es 1 ó 2), -R10-S(O)tOR9 (en donde t es 1 ó 2), -R10-S(O)pR9 (endonde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S(O)tN(R6)R7 (en donde t es 1 ó 2); y

B1, B2, B3 y B4 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre el conjunto que se componede ≥C(R13)- y ≥N-, con la condición de que uno de los B1, B2, B3 y B4 ha de ser un carbonodirectamente unido con el nitrógeno con el que está enlazado su correspondiente R2 o R3;

b) un heteroarilo policíclico que contiene más de 14 átomos de anillo, opcionalmente sustituido de maneraindependiente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de oxo, tioxo,ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmentesustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmentesustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9,

-R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C(O)OR9, -R10-O-R11-C(O)N(R6)R7, -R10-O-R11-S(O)pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2),

-R10-O-R11-N(R6)R7, -R10-O-R11-C(NR12)N(R12)H, -R10-OC(O)-R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C(O)OR9,

-R10-C(O)N(R6)R7, -R10-N(R6)C(O)OR9, -R10-N(R6)C(O)R9, -R10-N(R6)S(O)tR9 (en donde t es 1 ó 2),

-R10-S(O)tOR9 (en donde t es 1 ó 2), -R10-S(O)pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S(O)tN(R6)R7 (en donde tes 1 ó 2).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/089178.

Solicitante: RIGEL PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1180 VETERANS BOULEVARD SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: ZHANG, JING, SINGH, RAJINDER, HOLLAND,SACHA, LITVAK,JOANE, GOFF,DANE, DING,PINGYU, YU,JIAXIN, HECKRODT,THILO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4196 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,2,4-Triazoles.
  • A61P19/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • C07D403/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D471/18 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas puenteados.
  • C07D491/14 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas condensados en orto.

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Fragmento de la descripción:

Triazoles sustituidos con arilo policíclico y heteroarilo policíclico, útiles como agentes inhibidores del Axl.

REFERENCIA CRUZADA A UNA SOLICITUD RELACIONADA

Esta solicitud reivindica el beneficio bajo el 35 U.S.C & 119 (e) de la Solicitud de Patente Provisional de los EE.UU. Nº 60/983.107, presentada el 26 de Octubre de 2007.

CAMPO DEL INVENTO Este invento se refiere a triazoles sustituidos con arilo policíclico y a triazoles sustituidos con heteroarilo policíclico y a unas composiciones farmacéuticas de los mismos, que son útiles como agentes inhibidores del receptor de proteína tirosina cinasa, conocido como Axl. Se describen también unos métodos de usar los compuestos y las composiciones en el tratamiento de enfermedades y condiciones asociadas con la actividad del Axl, particularmente en el tratamiento de enfermedades y condiciones asociadas con la angiogénesis y/o la proliferación celular.

ANTECEDENTES DEL INVENTO Todas las proteína cinasas que han sido identificadas hasta la fecha en el genoma humano comparten un dominio catalítico altamente conservado con un tamaño de alrededor de 300 aa (= abreviatura de aminoácidos) . Este dominio se pliega para dar una estructura bilobular en la que residen los sitios de fijación a ATP y catalíticos. La complejidad de la regulación de las proteína cinasas permite muchos mecanismos potenciales de inhibición incluyendo la competencia con ligandos activadores, la modulación de reguladores positivos y negativos, la interferencia con la dimerización de proteínas y una inhibición alostérica o competitiva del substrato o de los sitios de fijación a ATP.

El Axl (también conocido como UFO, ARK y Tyro7; con los números de acceso de nucleótidos NM_021913 y NM_001699; y con los números de acceso de proteínas NP_068713 y NP_001690) es un receptor de proteína tirosina cinasa (RTK) que comprende un dominio de fijación a ligandos extracelulares en el extremo terminal de C y una región citoplasmática en el extremo terminal de N, que contiene el dominio catalítico. El dominio extracelular del Axl tiene una estructura singular, que yuxtapone repeticiones de Inmunoglobulina y fibronectina del tipo III y es reminiscente de la estructura de las moléculas de adhesión celular neural. El Axl y sus dos receptores estrechamente relacionados, Mer / Nyk y Sky (Tyro3 / Rse / Dtk) , colectivamente conocidos como la familia Tyro3 de los RTK’s, se fijan todos ellos y son estimulados en diversos grados por el mismo ligando, Gas6 (específico para la detención de crecimiento-6) , una proteína segregada con un tamaño de ~76 kDa con una significativa homología con el agente regulador de la cascada de coagulación, la Proteína S. Además de fijarse a ligandos, se ha mostrado que el dominio extracelular del Axl experimenta unas interacciones homofílicas que median en la agregación de células, sugiriendo que una función importante del Axl puede ser la de mediar en la adhesión de células a células.

El Axl es expresado predominantemente en la vasculatura tanto en células endoteliales (EC’s acrónimo de endothelial cells) como en células musculares lisas vasculares (VSMC’s, acrónimo de vascular smooth muscle cells) y en células del linaje mieloide y también se detecta en células epiteliales de mama, condrocitos, células de Sertoli y neuronas. Varias funciones, incluyendo la protección con respecto de la apóptosis inducida por hambruna de suero, por el TNF-α o la proteína vírica E1A, así como la migración y la diferenciación de células, han sido atribuidas a la señalización por Axl en un cultivo de células. Sin embargo, unos ratones Axl-/-no exhiben un fenotipo de desarrollo manifiesto y la función fisiológica del Axl in vivo no ha sido claramente demostrada en la bibliografía.

Una angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos) está limitada a funciones tales como la curación de heridas y el ciclo reproductivo de mujeres o hembras en adultos sanos. Este proceso fisiológico ha sido adoptado por los tumores, asegurando de esta manera un adecuado suministro de sangre que alimenta el crecimiento de tumores y facilita las metástasis. Una angiogénesis desregulada, que también es una característica de muchas otras enfermedades (por ejemplo una psoriasis, una artritis reumatoide, una endometriosis y una ceguera debida a la degeneración macular relacionada con la edad (AMD, acrónimo de age-related macular degeneration) , una retinopatía de prematuridad y una diabetes) y contribuye con frecuencia a la progresión o patología de la condición.

La sobreexpresión del Axl y/o de su ligando ha sido informada también en una amplia diversidad de tipos de tumores sólidos que incluyen, pero no se limitan a, los carcinomas de mama, renales, del endometrio, del ovario, de la tiroides, un carcinoma de pulmón de células no pequeñas y un melanoma uveal, así como en leucemias mieloides. Además, ella posee actividad de transformación en células NIH3T3 y 32D. Se ha demostrado que la pérdida de expresión del Axl en células tumorales bloquea el crecimiento de neoplasmas humanos sólidos en un modelo de xenoinjerto de carcinoma de mama MDA-MB-231 in vivo. Tomados conjuntamente, estos datos sugieren que una señalización por Axl puede regular independientemente la angiogénesis de las EC y el crecimiento de tumores y constituye por lo tanto una nueva clase de diana objetivo para el desarrollo terapéutico de tumores.

La expresión de las proteínas Axl y Gas6 es regulada en sentido ascendente en una diversidad de otros estados patológicos, incluyendo una endometriosis, una lesión vascular y una enfermedad de riñón, y la señalización por Axl está implicada funcionalmente en las últimas dos indicaciones. Una señalización por Axl -Gas6 amplifica las respuestas de plaquetas y está implicada en la formación de trombos. Por lo tanto el Axl puede constituir 5 potencialmente un objetivo terapéutico para un cierto número de diversas condiciones patológicas, incluyendo los tumores sólidos, que incluyen, pero no se limitan a, los carcinomas de mama, de riñón, del endometrio, del ovario, de la tiroides y de pulmón de células no pequeñas y un melanoma uveal; tumores líquidos, incluyendo, pero sin limitarse a, leucemias (particularmente leucemias mieloides) y linfomas; una endometriosis, una enfermedad/lesión vascular (que incluye, pero no se limita, a una reestenosis, una aterosclerosis y una trombosis) , una psoriasis; una discapacidad visual debida a una degeneración macular; una retinopatía diabética y una retinopatía de prematuridad; una enfermedad de riñón (que incluye pero no se limita a, una glomerulonefritis, una nefropatía diabética y un rechazo de trasplante renal) , una artritis reumatoide; una osteoporosis, una osteoartritis y cataratas.

SUMARIO DEL INVENTO

Este invento se dirige a ciertos triazoles sustituidos con arilo policíclico y triazoles sustituidos con heteroarilo policíclico que son útiles como agentes inhibidores del Axl y a unas composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.

Correspondientemente, en un aspecto, este invento se dirige a unos compuestos de fórmula (I)

en la que R1, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, -C (O) R9 o -C (O) N (R6) R7; uno de los R2 y R3 se selecciona entre uno de los siguientes y el otro se selecciona entre los otros dos de los siguientes:

a) un arilo bicíclico de formula (II) o un heteroarilo bicíclico de formula (II) :

en donde: A es una cadena de alquileno que contiene de seis a diez carbonos, una cadena de alquenileno que contiene de seis a diez carbonos, o una cadena de alquinileno que contiene de seis a diez carbonos, en donde uno o dos carbonos de la cadena de alquileno, alquenileno o alquinileno está reemplazado opcionalmente por -NR9-, =N-, -O-, -S (O) p- (en donde p es 0, 1 ó 2) o -P (O) p- (en donde p es 0, 1 ó 2) y en donde cada carbono en la cadena de alquileno, la cadena de alquenileno o la cadena de alquinileno está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, =N-O-R6, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9, -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6)... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que R1, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, -C (O) R9 o -C (O) N (R6) R7; uno de los R2 y R3 se selecciona entre uno de los siguientes y el otro se selecciona entre los otros dos de los siguientes:

a) un arilo bicíclico de formula (II) o un heteroarilo bicíclico de formula (II) :

en donde:

A es una cadena de alquileno que contiene de seis a diez carbonos, una cadena de alquenileno

que contiene de seis a diez carbonos, o una cadena de alquinileno que contiene de seis a diez

15 carbonos, en donde uno o dos carbonos de la cadena de alquileno, alquenileno o alquinileno está reemplazado opcionalmente por -NR9-, =N-, -O-, -S (O) p (en donde p es 0, 1 ó 2) o -P (O) p- (en donde p es 0, 1 ó 2) y en donde cada carbono en la cadena de alquileno, la cadena de alquenileno o la cadena de alquinileno está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o dos

sustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de oxo, tioxo, ciano, nitro, halo,

20 haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido,

25 30 heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, =N-O-R6, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9 , -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7 , R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9 , -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) ; y B1, B2, B3 y B4 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre el conjunto que se compone de =C (R13) - y =N-, con la condición de que uno de los B1, B2, B3 y B4 ha de ser un carbono directamente unido con el nitrógeno con el que está enlazado su correspondiente R2 o R3;

b) un heteroarilo policíclico que contiene más de 14 átomos de anillo, opcionalmente sustituido de manera

independiente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de oxo, tioxo,

ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente

35 40 sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9 , -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9 , -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) ; o

c) un arilo bicíclico puenteado de fórmula (III) o un heteroarilo bicíclico puenteado de fórmula (III) :

en donde m y n son independientemente de 1 a 4; q y r son independientemente de 0 a 3; cada A1 , A3 y A4 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de C (R8) 2, O, S (O) p

(en donde p es 0, 1 ó 2) , P (O) p (en donde p es 0, 1 ó 2) yN (R9) ; cada A2 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de C (R8) y N; B5, B6, B7 y B8 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre el conjunto que se compone de =C (R13) - y =N-, con la condición de que uno de los B5, B6, B7 y B8 ha de ser un carbono directamente unido con el nitrógeno con el que está enlazado su correspondiente R2 o R3;

cada R6 y R7 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R11-OR9, -R11-CN, -R11-NO2, -R11-N (R9) 2, -R11-C (O) OR9 y -R11-C (O) N (R9) 2, o cualesquiera R6 y R7 , conjuntamente con el nitrógeno común con el que ambos están unidos, forman un N-heteroarilo opcionalmente sustituido o un N-heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada R8 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de hidrógeno, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9, -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) , o dos R8, s en carbonos adyacentes se pueden combinar para formar un enlace doble;

cada R9 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido;

cada R10 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de un enlace directo, una cadena de alquileno lineal o ramificado opcionalmente sustituido, una cadena de alquenileno lineal o ramificado opcionalmente sustituido, y una cadena de alquinileno lineal o ramificado opcionalmente sustituido;

cada R11 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de una cadena de alquileno lineal o ramificado opcionalmente sustituido, una cadena de alquenileno lineal o ramificado opcionalmente sustituido, y una cadena de alquinileno lineal o ramificado opcionalmente sustituido;

cada R12 es hidrógeno, alquilo, ciano, nitro o -OR9; y

cada R13 se selecciona independientemente ente el conjunto que se compone de hidrógeno, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) ;

como un estereoisómero aislado o una mezcla de varios de ellos, o como una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (Ia) :

en la que R1, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, -C (O) R9 o -C (O) N (R6) R7; uno de los R2 y R3 se selecciona entre uno de los siguientes y el otro se selecciona entre los otros dos de los siguientes: a) un arilo bicíclico de fórmula (II) o un heteroarilo bicíclico de formula (II) :

en donde:

10 A es una cadena de alquileno que contiene de seis a diez carbonos, una cadena de alquenileno

que contiene de seis a diez carbonos o una cadena de alquinileno que contiene de seis a diez

15 carbonos, en donde uno o dos carbonos de la cadena de alquileno, alquenileno o alquinileno está reemplazado opcionalmente por -NR9-, =N-, -O-, -S (O) p (en donde p es 0, 1 ó 2) o -P (O) p- (en donde p es 0, 1 ó 2) y en donde cada carbono en la cadena de alquileno, la cadena de alquenileno o la cadena de alquinileno está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o dos

sustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de oxo, tioxo, ciano, nitro, halo,

haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido,

20 25 heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, =N-O-R6, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9 , -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7 , R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9 , -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) ; y B1, B2, B3 y B4 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre el conjunto que se compone de =C (R13) - y =N-, con la condición de que uno de los B1, B2, B3 y B4 ha de ser un carbono directamente unido con el nitrógeno con el que está enlazado su correspondiente R2 o R3;

b) un heteroarilo policíclico que contiene más de 14 átomos de anillo, opcionalmente sustituido de manera

independiente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de oxo, tioxo,

30 ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente

35 sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9 , -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9 , -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) ; o

c) un arilo bicíclico puenteado de fórmula (III) o un heteroarilo bicíclico puenteado de fórmula (III) :

en donde m y n son independientemente de 1 a 4; q y r son independientemente de 0 a 3;

131 cada A1 , A3 y A4 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de C (R8) 2, O, S (O) p

(en donde p es 0, 1 ó 2) , P (O) p (en donde p es 0, 1 ó 2) yN (R9) ; cada A2 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de C (R8) y N; B5, B6, B7 y B8 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre el conjunto que se compone de =C (R13) - y =N-, con la condición de que uno de los B5, B6, B7 y B8 ha de ser un carbono directamente unido con el nitrógeno con el que está enlazado su correspondiente R2 o R3;

cada R6 y R7 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido,

cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R11-OR9, -R11-CN, -R11-NO2, -R11-N (R9) 2, -R11-C (O) OR9 y -R11-C (O) N (R9) 2, o cualesquiera R6 y R7 , conjuntamente con el nitrógeno común con el que ambos están unidos, forman un N-heteroarilo opcionalmente sustituido o un N-heterociclilo opcionalmente sustituido; cada R8 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de hidrógeno, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido,

heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9, -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) ,

- R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) , o dos R8, s en carbonos adyacentes se pueden combinar para formar un enlace doble; cada R9 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido; cada R10 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de un enlace directo, una cadena de alquileno lineal o ramificado opcionalmente sustituido, una cadena de alquenileno lineal o ramificado opcionalmente sustituido, y una cadena de alquinileno lineal o ramificado opcionalmente sustituido; cada R11 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de una cadena de alquileno lineal o ramificado opcionalmente sustituido, una cadena de alquenileno lineal o ramificado opcionalmente sustituido, y una cadena de alquinileno lineal o ramificado opcionalmente sustituido; cada R12 es hidrógeno, alquilo, ciano, nitro o -OR9; y cada R13 se selecciona independientemente ente el conjunto que se compone de hidrógeno, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo 45 opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t

es1 ó 2) ; como un estereoisómero aislado o una mezcla de varios de ellos, o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que:

R1, R4 y R5 son cada uno de ellos hidrógeno; R2 es un arilo bicíclico de fórmula (II) o un heteroarilo bicíclico de formula (II) :

en donde:

A es una cadena de alquileno que contiene de seis a diez carbonos, una cadena de alquenileno que contiene de seis a diez carbonos, o una cadena de alquinileno que contiene de seis a diez carbonos, en donde uno o dos carbonos de la cadena de alquileno, alquenileno o alquinileno está reemplazado opcionalmente por -NR9-, =N-, -O-, -S (O) p- (en donde p es 0, 1 ó 2) o -P (O) p- (en donde p es 0, 1 ó 2) y en donde cada carbono en la cadena de alquileno, la cadena de alquenileno o la cadena de alquinileno está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, =N-O-R6, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9, -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) ; y B1, B2, B3 y B4 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre el conjunto que se compone de =C (R13) - y =N-, con la condición de que uno de los B1, B2, B3 y B4 ha de ser un carbono directamente unido con el nitrógeno con el que está enlazado R2; y R3 es un heteroarilo policíclico que contiene más de 14 átomos de anillo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9, -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) ,

-R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) .

en donde:

A es una cadena de alquileno que contiene de seis a diez carbonos, una cadena de alquenileno que contiene de seis a diez carbonos, o una cadena de alquinileno que contiene de seis a diez carbonos, en donde uno o dos carbonos de la cadena de alquileno, alquenileno o alquinileno está reemplazado opcionalmente por -NR9-, =N-, -O-, -S (O) p- (en donde p es 0, 1 ó 2) o -P (O) p- (en donde p es 0, 1 ó 2) y en donde cada carbono en la cadena de alquileno, la cadena de alquenileno o la cadena de alquinileno está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, =N-O-R6, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9,

-R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) ; y B1, B2, B3 y B4 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre el conjunto que se compone de =C (R13) - y =N-, con la condición de que uno de los B1, B2, B3 y B4 ha de ser un carbono directamente unido con el nitrógeno con el que está enlazado R2; y

R3 es un arilo bicíclico puenteado de fórmula (III) o un heteroarilo bicíclico puenteado de fórmula (III) :

en donde: m y n son independientemente de 1 a 2; q y r son independientemente de 0 a 3;

cada A1 , A3 y A4 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de C (R8) 2, O, S (O) p

(en donde p es 0, 1 ó 2) , P (O) p (en donde p es 0, 1 ó 2) yN (R9) ; cada A2 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de C (R8) y N; B5, B6, B7 y B8 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre el conjunto que se compone de =C (R13) -y =N-, con la condición de que uno de los B5, B6, B7 y B8 ha de ser un carbono directamente unido con el nitrógeno con el que está enlazado R3 .

5. El compuesto de la reivindicación 2, en el que: R1, R4 y R5 son cada uno de ellos hidrógeno; R2 es un heteroarilo policíclico que contiene más de 14 átomos de anillo, opcionalmente sustituido de manera

independiente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9, -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7,

-R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) ; y

R3 es un arilo bicíclico de fórmula (II) o un heteroarilo bicíclico de formula (II) :

en donde:

A es una cadena de alquileno que contiene de seis a diez carbonos, una cadena de alquenileno que contiene de seis a diez carbonos o una cadena de alquinileno que contiene de seis a diez carbonos, en donde uno o dos carbonos de la cadena de alquileno, alquenileno o alquinileno puede estar reemplazado por -N (R9) -, =N-, -O-, -S (O) p- (en donde p es 0, 1 ó 2) o -P (O) p- (en donde p es 0, 1 ó 2) y en donde cada carbono en la cadena de alquileno, la cadena de alquenileno o la cadena de alquinileno está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido,

heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, =N-O-R6, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9, -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9,

-R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) ; y

B1, B2, B3 y B4 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre el conjunto que se compone de =C (R13) - y =N-, con la condición de que uno de los B1, B2, B3 y B4 ha de ser un carbono directamente unido con el nitrógeno con el que está enlazado R3.

6. El compuesto de la reivindicación 2, en el que: R1, R4 y R5 son cada uno de ellos hidrógeno; R2 es un heteroarilo policíclico que contiene más de 14 átomos de anillo, opcionalmente sustituido de manera

independiente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9, -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9,

- R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) ; y R3 es un arilo bicíclico puenteado de fórmula (III) o un heteroarilo bicíclico puenteado de fórmula (III) :

en donde: m y n son independientemente de 1 a 2; q y r son independientemente de 0 a 3;

cada A1 , A3 y A4 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de C (R8) 2, O, S (O) p

(en donde p es 0, 1 ó 2) , P (O) p (en donde p es 0, 1 ó 2) yN (R9) ; cada A2 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de C (R8) o N; B5, B6, B7 y B8 son, cada uno de ellos independientemente, =C (R13) -o =N-, con la condición de que uno de los B5, B6, B7 y B8 ha de ser un carbono directamente unido con el nitrógeno con el que está enlazado R3 .

7. El compuesto de la reivindicación 2, en el que: R1, R4 y R5 son cada uno de ellos hidrógeno; R2 es un arilo bicíclico puenteado de fórmula (III) o un heteroarilo bicíclico puenteado de fórmula (III) :

m y n son independientemente de 1 a 2; q y r son independientemente de 0 a 3; cada A1 , A3 y A4 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de C (R8) 2, O, S (O) p

(en donde p es 0, 1 ó 2) , P (O) p (en donde p es 0, 1 ó 2) yN (R9) ; cada A2 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de C (R8) y N; B5, B6, B7 y B8 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre el conjunto que se compone de =C (R13) - y =N-, con la condición de que uno de los B5, B6, B7 y B8 ha de ser un carbono directamente unido con el nitrógeno con el que está enlazado R2; y 35 R3 es un arilo bicíclico de fórmula (II) o un heteroarilo bicíclico de formula (II) :

en donde:

A es una cadena de alquileno que contiene de seis a diez carbonos, una cadena de alquenileno que contiene de seis a diez carbonos o una cadena de alquinileno que contiene de seis a diez carbonos, en donde cada carbono de la cadena de alquileno, alquenileno o alquinileno puede estar reemplazado por -N (R9) -, =N-, -O-, -S (O) p- (en donde p es 0, 1 ó 2) o -P (O) p- (en donde p es 0, 1ó 2) y en donde cada carbono en la cadena de alquileno, la cadena de alquenileno o la cadena de alquinileno está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, =N-O-R6, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9, -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) ; y B1, B2, B3 y B4 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre el conjunto que se compone de =C (R13) - y =N-, con la condición de que uno de los B1, B2, B3 y B4 ha de ser un carbono directamente unido con el nitrógeno con el que está enlazado R3.

8. El compuesto de la reivindicación 2, en el que: R1, R4 y R5 son cada uno de ellos hidrógeno; R2 es un arilo bicíclico puenteado de fórmula (III) o un heteroarilo bicíclico puenteado de fórmula (III) :

en donde m y n son independientemente de 1 a 2; q y r son independientemente de 0 a 3; cada A1 , A3 y A4 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de C (R8) 2, O, S (O) p

(en donde p es 0, 1 ó 2) , P (O) p (en donde p es 0, 1 ó 2) yN (R9) ; cada A2 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de C (R8) y N; B5, B6, B7 y B8 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre el conjunto que se compone de =C (R13) - y =N-, con la condición de que uno de los B5, B6, B7 y B8 ha de ser un carbono directamente unido con el nitrógeno con el que está enlazado R2; y

R3 es un heteroarilo policíclico que contiene más de 14 átomos de anillo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9, -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9

(en donde p es 0, 1 ó 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) .

9. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (Ib) :

en la que: R1, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, -C (O) R9 o -C (O) N (R6) R7; 45 uno de los R2 y R3 se selecciona entre uno de los siguientes y el otro se selecciona entre los otros dos de los siguientes: a) un arilo bicíclico de fórmula (II) o un heteroarilo bicíclico de formula (II) :

en donde:

A es una cadena de alquileno que contiene de seis a diez carbonos, una cadena de alquenileno

que contiene de seis a diez carbonos o una cadena de alquinileno que contiene de seis a diez

5 carbonos, en donde uno o dos carbonos de la cadena de alquileno, alquenileno o alquinileno está reemplazado opcionalmente por -NR9-, =N-, -O-, -S (O) p (en donde p es 0, 1 ó 2) o -P (O) p- (en donde p es 0, 1 ó 2) y en donde cada carbono en la cadena de alquileno, la cadena de alquenileno o la cadena de alquinileno está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o dos

sustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de oxo, tioxo, ciano, nitro, halo,

10 haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido,

15 20 heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, =N-O-R6, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9 , -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7 , R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9 , -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) ; y B1, B2, B3 y B4 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre el conjunto que se compone de =C (R13) - y =N-, con la condición de que uno de los B1, B2, B3 y B4 ha de ser un carbono directamente unido con el nitrógeno con el que está enlazado su correspondiente R2 o R3;

b) un heteroarilo policíclico que contiene más de 14 átomos de anillo, opcionalmente sustituido de manera

independiente con uno o más sustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de oxo, tioxo,

ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente

25 30 sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9 , -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9 , -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) ; o

c) un arilo bicíclico puenteado de fórmula (III) o un heteroarilo bicíclico puenteado de fórmula (III) :

en donde m y n son independientemente de 1 a 4; q y r son independientemente de 0 a 3; cada A1 , A3 y A4 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de C (R8) 2, O, S (O) p (en donde p es 0, 1 ó 2) , P (O) p (en donde p es 0, 1 ó 2) yN (R9) ; cada A2 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de C (R8) y N;

B5, B6, B7 y B8 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre el conjunto que se compone de =C (R13) - y =N-, con la condición de que uno de los B5, B6, B7 y B8 ha de ser un carbono directamente unido con el nitrógeno con el que está enlazado su correspondiente R2 o R3; cada R6 y R7 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo 45 opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo 50 opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido, -R11-OR9, -R11-CN, -R11-NO2, -R11-N (R9) 2, -R11-C (O) OR9 y -R11-C (O) N (R9) 2, o cualesquiera R6 y R7 , conjuntamente con el nitrógeno común con el que ambos están unidos, forman un N-heteroarilo opcionalmente sustituido o un N-heterociclilo opcionalmente sustituido;

cada R8 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de hidrógeno, ciano, nitro, halo,

haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9, -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9,

- R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) , o dos R8, s en carbonos adyacentes se pueden combinar para formar un enlace doble; cada R9 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquinilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquinilo opcionalmente sustituido; cada R10 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de un enlace directo, una cadena de alquileno lineal o ramificado opcionalmente sustituido, una cadena de alquenileno lineal o ramificado opcionalmente sustituido, y una cadena de alquinileno lineal o ramificado opcionalmente sustituido;

cada R11 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de una cadena de alquileno lineal o ramificado opcionalmente sustituido, una cadena de alquenileno lineal o ramificado opcionalmente sustituido, y una cadena de alquinileno lineal o ramificado opcionalmente sustituido; cada R12 es hidrógeno, alquilo, ciano, nitro o -OR9; y cada R13 se selecciona independientemente ente el conjunto que se compone de hidrógeno, ciano, nitro, halo,

haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) ,

- R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) ; como un estereoisómero aislado o una mezcla de varios de ellos, o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que: R1, R4 y R5 son cada uno de ellos hidrógeno; R2 es un arilo bicíclico de fórmula (II) o un heteroarilo bicíclico de formula (II) :

en donde:

A es una cadena de alquileno que contiene de seis a diez carbonos, una cadena de alquenileno que contiene de seis a diez carbonos, o una cadena de alquinileno que contiene de seis a diez carbonos, en donde uno o dos carbonos de la cadena de alquileno, alquenileno o alquinileno está reemplazado opcionalmente por -NR9-, =N-, -O-, -S (O) p- (en donde p es 0, 1 ó 2) o -P (O) p- (en 50 donde p es 0, 1 ó 2) y en donde cada carbono en la cadena de alquileno, la cadena de alquenileno o la cadena de alquinileno está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo 55 opcionalmente sustituido, =N-O-R6, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9, -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) ; y

B1, B2, B3 y B4 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre el conjunto que se compone 5 de =C (R13) - y =N-, con la condición de que uno de los B1, B2, B3 y B4 ha de ser un carbono directamente unido con el nitrógeno con el que está enlazado su correspondiente R2 o R3 y

R3 es un heteroarilo policíclico que contiene más de 14 átomos de anillo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9, -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) ,

-R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) .

en donde:

A es una cadena de alquileno que contiene de seis a diez carbonos, una cadena de alquenileno que contiene de seis a diez carbonos, o una cadena de alquinileno que contiene de seis a diez

carbonos, en donde uno o dos carbonos de la cadena de alquileno, alquenileno o alquinileno está reemplazado opcionalmente por -NR9-, =N-, -O-, -S (O) p- (en donde p es 0, 1 ó 2) o -P (O) p- (en donde p es 0, 1 ó 2) y en donde cada carbono en la cadena de alquileno, la cadena de alquenileno o la cadena de alquinileno está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de oxo, tioxo, ciano, nitro, halo,

haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, =N-O-R6, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9, -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7,

R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) ; y

B1, B2, B3 y B4 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre el conjunto que se compone de =C (R13) - y =N-, con la condición de que uno de los B1, B2, B3 y B4 ha de ser un carbono 40 directamente unido con el nitrógeno con el que está enlazado R2; y R3 es un arilo bicíclico puenteado de fórmula (III) o un heteroarilo bicíclico puenteado de fórmula (III) :

en donde m y n son independientemente de 1 a 2; q y r son independientemente de 0 a 3; cada A1 , A3 y A4 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de C (R8) 2, O, S (O) p

(en donde p es 0, 1 ó 2) , P (O) p (en donde p es 0, 1 ó 2) yN (R9) ; cada A2 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de C (R8) y N;

B5, B6, B7 y B8 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre el conjunto que se compone de =C (R13) - y =N-, con la condición de que uno de los B5, B6, B7 y B8 ha de ser un carbono directamente unido con el nitrógeno con el que está enlazado R3.

12. El compuesto de la reivindicación 9, en el que: R1, R4 y R5 son cada uno de ellos hidrógeno; R2 es un heteroarilo policíclico que contiene más de 14 átomos de anillo, opcionalmente sustituido con uno o más

sustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo,

alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9, -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9

(en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) ; y R3 es un arilo bicíclico de fórmula (II) o un heteroarilo bicíclico de formula (II) :

en donde:

A es una cadena de alquileno que contiene de seis a diez carbonos, una cadena de alquenileno que contiene de seis a diez carbonos o una cadena de alquinileno que contiene de seis a diez carbonos, en donde cada carbono de la cadena de alquileno, alquenileno o alquinileno está reemplazado opcionalmente por -N (R9) -, =N-, -O-, -S (O) p- (en donde p es 0, 1 ó 2) o -P (O) p- (en donde p es 0, 1 ó 2) y en donde cada carbono en la cadena de alquileno, la cadena de alquenileno o la cadena de alquinileno está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, =N-O-R6, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9,

-R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) ; y

B1, B2, B3 y B4 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre el conjunto que se compone de =C (R13) - y =N-, con la condición de que uno de los B1, B2, B3 y B4 ha de ser un carbono directamente unido con el nitrógeno con el que está enlazado R3.

13. El compuesto de la reivindicación 9, en el que: 40 R1, R4 y R5 son cada uno de ellos hidrógeno;

R2 es un heteroarilo policíclico que contiene más de 14 átomos de anillo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9,

-R10-O-R11-O-R11-OR9, -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) ; y

R3 es un arilo bicíclico puenteado de fórmula (III) o un heteroarilo bicíclico puenteado de fórmula (III) :

en donde m y n son independientemente de 1 a 2; q y r son independientemente de 0 a 3;

cada A1 , A3 y A4 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de C (R8) 2, O, S (O) p

(en donde p es 0, 1 ó 2) , P (O) p (en donde p es 0, 1 ó 2) yN (R9) ; cada A2 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de C (R8) y N; B5, B6, B7 y B8 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre el conjunto que se compone de =C (R13) - y =N-, con la condición de que uno de los B5, B6, B7 y B8 ha de ser un carbono 10 directamente unido con el nitrógeno con el que está enlazado R3.

14. El compuesto de la reivindicación 9, en el que: R1, R4 y R5 son cada uno de ellos hidrógeno; R2 es un arilo bicíclico puenteado de fórmula (III) o un heteroarilo bicíclico puenteado de fórmula (III) :

en donde m y n son independientemente de 1 a 2; q y r son independientemente de 0 a 3;

cada A1 , A3 y A4 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de C (R8) 2, O, S (O) p

(en donde p es 0, 1 ó 2) , P (O) p (en donde p es 0, 1 ó 2) yN (R9) ; cada A2 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de C (R8) y N; B5, B6, B7 y B8 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre el conjunto que se compone de =C (R13) - y =N-, con la condición de que uno de los B5, B6, B7 y B8 ha de ser un carbono 25 directamente unido con el nitrógeno con el que está enlazado R2; y R3 es un arilo bicíclico de fórmula (II) o un heteroarilo bicíclico de formula (II) :

en donde: A es una cadena de alquileno que contiene de seis a diez carbonos, una cadena de alquenileno

que contiene de seis a diez carbonos o una cadena de alquinileno que contiene de seis a diez carbonos, en donde cada carbono de la cadena de alquileno, alquenileno o alquinileno está reemplazado opcionalmente por -N (R9) -, =N-, -O-, -S (O) p- (en donde p es 0, 1 ó 2) o -P (O) p- (en donde p es 0, 1 ó 2) y en donde cada carbono en la cadena de alquileno, la cadena de alquenileno o la cadena de alquinileno está opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, =N-O-R6, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9, -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7, -R10-O-R11-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) ; y

B1, B2, B3 y B4 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre el conjunto que se compone de =C (R13) - y =N-, con la condición de que uno de los B1, B2, B3 y B4 ha de ser un carbono directamente unido con el nitrógeno con el que está enlazado R3.

15. El compuesto de la reivindicación 9, en el que: R1, R4 y R5 son cada uno de ellos hidrógeno; R2 es un arilo bicíclico puenteado de fórmula (III) o un heteroarilo bicíclico puenteado de fórmula (III) :

en donde m y n son independientemente de 1 a 2; q y r son independientemente de 0 a 3; cada A1 , A3 y A4 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de C (R8) 2, O, S (O) p (en donde p es 0, 1 ó 2) , P (O) p (en donde p es 0, 1 ó 2) yN (R9) ;

cada A2 se selecciona independientemente entre el conjunto que se compone de C (R8) y N; B5, B6, B7 y B8 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre el conjunto que se compone de =C (R13) - y =N-, con la condición de que uno de los B5, B6, B7 y B8 ha de ser un carbono directamente unido con el nitrógeno con el que está enlazado R2; y R3 es un heteroarilo policíclico que contiene más de 14 átomos de anillo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el conjunto que se compone de oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9, -R10-O-R11-CN, -R10-O-R11-C (O) OR9, -R10-O-R11-C (O) N (R6) R7,

-R10-O-R11-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) , -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (O) OR9, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) tOR9 (en donde t es 1 ó 2) , -R10-S (O) pR9 (en donde p es 0, 1 ó 2) y -R10-S (O) tN (R6) R7 (en donde t es 1 ó 2) .

16. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:

1- (6, 7-dihidro-5H-benzo[6, 7]ciclohepta[1, 2-c]piridazin-3-il) -N3- (6-pirrolidin-1-il-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrobenzo[8]anulen3-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; 1- (6, 7-dihidro-5H-benzo[6, 7]ciclohepta[1, 2-c]piridazin-3-il) -N3- (4 (1H) -oxo-2, 3.5, 6-tetrahidrobenzo[d]azocin-8-il) -1H1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; 1- (6, 7-dihidro-5H-benzo[6, 7]ciclohepta[1, 2-c]piridazin-3-il) -N3- (3-ciclopentiI-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidrobenzo[d]azocin-8-il)

1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; 1- (6, 7-dihidro-5H-benzo[6, 7]ciclohepta[1, 2-c]piridazin-3-il) -N3- (3-ciclopentiI-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidrobenzo[d]azocin-9-il) 1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; 1- (6, 7-dihidro-5H-benzo[6, 7]ciclohepta[1, 2-c]piridazin-3-il) -N3- (1 (2H) -oxo-3, 4, 5, 6-tetrahidrobenzo[c]azocin-9-il) -1H1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina;

1- (6, 7-dihidro-5H-benzo[6, 7]ciclohepta[1, 2-c]piridazin-3-il) -N3- (1 (2H) -oxo-3, 4, 5, 6-tetrahidrobenzo[c]azocin-9-il) -1H1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; 1- (6, 7-dihidro-5H-benzo[6, 7]ciclohepta[1, 2-c]piridazin-3-il) -N3- (1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahidrobenzo[c]azocin-9-il) -1H-1, 2, 4triazol-3, 5-diamina; 1- (6, 7-dihidro-5H-benzo[6, 7]ciclohepta[1, 2-c]piridazin-3-il) -N3- (7-oxo-5, 6, 8, 9, 10-pentahidrocicloocta[b]piridin-3-il) -1H

1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; 1- (6, 7-dihidro-5H-benzo[6, 7]ciclohepta[1, 2-c]piridazin-3-il) -N3- (7- (pirrolidin-1-il) -5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[b]piridin-3-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; 1- (6, 7-dihidro-5H-benzo[6, 7]ciclohepta[1, 2-c]piridazin-3-il) -N3- (7- (metoxiimino) -5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[b]piridin-3-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina;

1- (6, 7-dihidro-5H-benzo[6, 7]ciclohepta[1, 2-c]piridazin-3-il) -N3- (7-hidroxi-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[b]piridin-3-il) 1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; 1- (1, 4-etano-8-piridin-4-il-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1, 5-naftiridin-6-il) -N3- (7-oxo-5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[b]piridin-3-il) 1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; 1- (5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidin-4-il) -N3- (5, 6, 8, 9-tetrahidroespiro[benzo[7]anuleno-7, 2'-[1, 3]dioxolan]-3

il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; 1- (6, 7-dihidro-5H-benzo[6, 7]ciclohepta[1, 2-c]piridazin-3-il) -N3- (7-pirrolidin-1-il-6, 8-etano-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5Hbenzo[7]anulen-3-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; y 1- (6, 7-dihidro-5H-benzo[6, 7]ciclohepta[1, 2-c]piridazin-3-il) -N5- (1 (2H) -oxo-3, 4, 5, 6-tetrahidrobenzo[c]azocin-9-il) -1H1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina.

17. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 16; como un estereoisómero aislado o como mezcla de ellos, o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 16, como un estereoisómero aislado o como

una mezcla de ellos o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una cantidad efectiva terapéuticamente de una composición farmacéutica de la reivindicación 17, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o condición asociada con una actividad de Axl de un mamífero.

19. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 16, como un estereoisómero aislado o como una mezcla de ellos o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de una cantidad efectiva terapéuticamente de una composición farmacéutica de la reivindicación 17, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad o condición asociada con una actividad del Axl en un mamífero.


 

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