Tetrahidrociclopenta[b]indoles como moduladores del receptor de andrógenos.

Un compuesto de fórmula (I):

en la que

R representa un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Tetrahidrociclopenta[b]indoles como moduladores del receptor de andrógenos Los andrógenos esteroideos endógenos (por ejemplo, testosterona y 5a-dihidrotestosterona (DHT) ) ejercen profundas influencias sobre una multitud de funciones fisiológicas. Clínicamente, se ha utilizado la terapia con 5 andrógenos en el tratamiento del hipogonadismo en el hombre. Significativamente, se ha demostrado también que la terapia de sustitución de andrógenos en el hombre afectado de hipogonadismo disminuye la resorción del hueso y aumenta la masa ósea. Otras indicaciones para las cuales se han utilizado clínicamente los andrógenos incluyen la osteoporosis, y las enfermedades que causan pérdida muscular. Además, se ha utilizado la terapia de sustitución de andrógenos recientemente en el envejecimiento del hombre y para la regulación de la fertilidad en varones. En mujeres, la terapia de andrógenos se ha utilizado clínicamente para el tratamiento de la disfunción sexual o la líbido disminuida.

Sin embargo, la terapia con andrógenos tiene limitaciones. Por ejemplo, los efectos secundarios no deseados de la terapia con andrógenos esteroideos incluyen la estimulación del crecimiento de la próstata y las vesículas seminales. Además, la estimulación de tumores de la próstata y las elevaciones en los antígenos específicos de la 15 próstata (PSA) (una indicación de un aumento del riesgo del cáncer de próstata) se han asociado con el uso de andrógenos. Además, se ha encontrado que las preparaciones de andrógenos esteroideos sufren de una rápida degradación en el hígado que conduce a una mala biodisponibilidad oral y una corta duración de la actividad tras la administración parenteral, variaciones en los niveles en plasma, hepatotoxicidad, o reactividad cruzada con otros receptores de hormonas esteroideas (por ejemplo, el receptor glucocorticoide (GR) , el receptor mineralcorticoide (MR) , y el receptor de la progesterona (PR) ) . Además, en mujeres, el uso de andrógenos esteroideos puede conducir al hirsutismo o a la virilización.

De esta manera, sigue existiendo necesidad en la técnica de alternativas a la terapia de andrógenos esteroideos. Preferiblemente, dichas alternativas poseen las propiedades farmacológicas beneficiosas de los andrógenos esteroideos, pero con una probabilidad o incidencia reducidas de las limitaciones típicas asociadas con la terapia de 25 andrógenos esteroideos. Es por tanto un objeto de la presente invención proporcionar ligandos de AR no esteroideos que posean actividad agonista de andrógenos. Más particularmente, es un objeto proporcionar agonistas de andrógenos no esteroideos que se unan al AR con mayor afinidad con respecto a los otros receptores de hormonas esteroideas. Incluso de forma más particular, es un objeto proporcionar moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARM) que presenten actividad agonista de andrógenos en el músculo o el hueso, pero solo actividad agonista parcial, antagonista parcial o antagonista en tejidos androgénicos tales como la próstata o la vesícula seminal.

Lo sucesivo proporciona ejemplos del estado actual de la técnica: Cadilla y col., Cuirr. Top. Med Chem (2006) ; 6 (3) : 245-270, proporciona una revisión de los moduladores del receptor de andrógenos; Segal y col., Expert Opin. Investig. Drugs (2006) ; 15 (4) ; 377-387, proporciona una revisión de los moduladores del receptor de andrógenos; la solicitud de patente internacional PCT/US07/83745 de titularidad compartida con la presente da a conocer compuestos de tetrahidrociclopenta[b]indoles como moduladores del receptor de andrógenos; y la solicitud de patente internacional publicada WO 2007/002181 da a conocer tetrahidrocarbazoles como moduladores del receptor de andrógenos.

La presente invención se dirige a algunos compuestos de tetrahidrociclopenta[b]indoles, tal como se definen mediante la siguiente Fórmula (I) , que tienen perfiles particulares de actividad en pruebas in vitro e in vivo que sugieren que son útiles en el tratamiento de trastornos sensibles a la terapia con andrógenos esteroideos. De acuerdo con esto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) :

Fórmula (I)

en la que, R representa un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o la prevención del hipogonadismo, reducción de la masa

o la densidad ósea, osteoporosis, osteopenia, reducción de la masa o la fuerza muscular, disfunción sexual en hombres o mujeres, disfunción eréctil, o líbido reducida. Más particularmente, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (1) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o la prevención de la reducción de la masa o la densidad ósea, osteoporosis, osteopenia, reducción de la masa o la fuerza muscular, o disfunción eréctil. Incluso de forma más particular, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o la prevención de la reducción de la masa o la densidad ósea, osteoporosis, osteopenia, reducción de la masa o la fuerza muscular inducida por inmovilización, falta de uso o trauma, o disfunción eréctil. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en terapia.

En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del hipogonadismo, reducción de la masa o la densidad ósea, osteoporosis, osteopenia, reducción de la masa o la fuerza muscular, disfunción sexual en hombres o mujeres, disfunción eréctil, o líbido reducida. Más particularmente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la reducción de la masa o la densidad ósea, osteoporosis, osteopenia, reducción de la masa o la fuerza muscular, o disfunción eréctil. Incluso más particularmente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la reducción de la masa o la densidad ósea, osteoporosis, osteopenia, reducción de la masa o la fuerza muscular inducida por inmovilización, falta de uso o trauma, o disfunción eréctil.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más vehículos, diluyentes,

o excipientes farmacéuticamente aceptables. Más particularmente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de la reducción de la masa o la densidad ósea, osteoporosis, osteopenia, reducción de la masa o la fuerza muscular, o disfunción eréctil que comprende un compuesto de Fórmula (I) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más vehículos, diluyentes

o excipientes farmacéuticamente aceptables. Incluso de forma más particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de la reducción de la masa o la densidad ósea, osteoporosis, osteopenia, reducción de la masa o la fuerza muscular inducida por inmovilización, falta de uso o trauma, o disfunción eréctil.

La presente invención abarca también novedosos intermedios y procedimientos útiles para la síntesis de un compuesto de Fórmula (I) .

La presente invención se refiere también a las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de Fórmula (I) . Los ejemplos de sales y procedimientos farmacéuticamente aceptables para su preparación están también comprendidos dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Además, la presente invención se refiere también a los solvatos del compuesto de Fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) . Como tal, cuando se usa en el presente documento el término “Fórmula (I) ”, o cualquier compuesto particular de Fórmula (I) incluye en su significado cualquier solvato del compuesto.

Los compuestos de Fórmula (I) pueden tener uno o más centros quirales y, por tanto, pueden existir en configuraciones estereoisoméricas particulares. Los términos “R” y “S” se usan en el presente documento como se usan comúnmente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

Fórmula (I)

en la que R representa un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en o una de sus sales farmacéuticamente aceptables

2. El compuesto o la sal de acuerdo con la Reivindicación 1 en la que R representa

3. El compuesto o la sal de acuerdo con la Reivindicación 2 en la que R representa

4. El compuesto o la sal de acuerdo con la Reivindicación 1 en la que R representa

5. El compuesto o la sal de acuerdo con la Reivindicación 4 en la que R representa

6. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en el éster

isopropílico del ácido [ (S) -7-ciano-4- ( (2R, 3S) -3-hidroxi-1-metil-pirrolidin-2-ilmetil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol2-il]-carbámico, el éster isopropílico del ácido [ (S) -7-ciano-4- (3-fluoro-2-hidroxibencil) -1, 2, 3, 4tetrahidrociclopenta[b]indol-2-i]-carbámico, el éster isopropílico del ácido [ (S) -7-ciano-4- (2-hidroxyibencil) -1, 2, 3, 4tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il]-carbámico, y el éster isopropílico del ácido