Conjugados de moléculas de unión celular con agentes citotóxicos.

Un conjugado que es:

A. un conjugado que tiene la Formula (II):



**(Ver fórmula)**

y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de la misma,

en donde T es un ligando de direccionamiento o de union; L es un conector liberable que se conecta a una molecula dentro del soporte de forma independiente; n es 1-20 y m es 1-10;

la porcion dentro del corchete redondo es un potente agente antimitotico en donde R1, R2, R3 y R4 son independientemente C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de heterociclico, carbociclico, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo; C3-C8 de arilo, Ar-alquilo, heteroalquilcicloalquilo, alquilcarbonilo; o dos R pueden ser 3-7 miembros de un sistema de anillo carbociclico, cicloalquilo o heterociclico, heterocicloalquilo; Y es N o CH; ademas, R1, R3 y R4 pueden ser H y R2 puede estar ausente; en donde Ar se refiere a un grupo aromatico o heteroaromatico, compuesto de uno o varios anillos, que comprende de tres a catorce atomos de carbono;

R5, R6, R8 y R10 se seleccionan independientemente de H y C1-C4 de alquilo o heteroalquilo;

R7 se selecciona independientemente de H, -R14 o -R14C(=O)X1R15; -R14X1R15; en donde R14 y R15 se seleccionan independientemente de C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico, cicloalquilo; C3-C8 de arilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo; X1 se selecciona de O, S, S-S, NH o NR14;

R9 es independientemente H, -O-, -OR14, -OC(=O)R14-, -OC(=O)NHR14-, -OC(=O)R14SSR15, -OP(=O)(OR14), o - OR14OP(=O)(OR15), en donde R14 y R15 son independientemente C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico; C3-C8 de arilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo;

R11 es independientemente H, R14, -R14C(=O)R16, -R14X2R16, -R14C(=O)X2, en donde X2 es -O-, -S-, -NH-, -N(R14), -OR14-, -S-R14-, -S(=O)-R14-, o -NHR14-; en donde R14 es C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico; C3-C8 de arilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo; R16 es H, -OH, -R14, o de una a cuatro unidades de aminoacidos;

R12 es independientemente R14, -OH, -SH, -NH2, =NH, =NNH2, -NH(R14), -OR14, COR16, COOR14-, C(O)NH2, C(O)NHR14, -SR14, -S(=O)R14, -P(=O)(OR16)2, -OP(=O)(OR16)2, -CH2OP(=O)(OR16)2, -SO2R16; en donde R14 es independientemente C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico; C3-C8 de arilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroaralquilo, heteroalquilcicloalquilo, alquilcarbonilo; R16 es H, OH, R14 o de una a cuatro unidades de aminoacidos; y

R13 es C1-C10 de alquilo, heteroalquilo, alquilacido, alquilamida, alquilamina o Ar; en donde Ar se refiere a un grupo aromatico o heteroaromatico, compuesto de uno o varios anillos, que comprende de cuatro a diez atomos de carbono; Ademas, R12 puede ser H cuando R10 no es H, o cuando R13 es:

**(Ver fórmula)**

en donde Z1 es H, CH2OP(O)(OR18)2, C(O)OP(O)(OR18)2, PO(OR18)2, P(O)(OR18)OP(O)(OR18)2, C(O)R18, C(O)NHR18, SO2(OR18), glucosidos C4-C12 o C1-C8 de alquilo, carboxialquilo, heterociclico; en donde R18 es H, C1-C8 de alquilo, carboxialquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico; C3-C8 de arilo, alquilcarbonilo;

R19 es H, OH, NH2, OSO2(OR18), XCH2OP(O)(OR18)2, XPO(OR18)2, XC(O)OP(O)(OR18)2, XC(O)R18, XC(O)NHR18, C1- C8 de alquilo, carboxialquilo, derivado de acido carboxilico; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico; C3-C8 de arilo, alquilcarbonilo; o sales farmaceuticas; X es O, S, NH; Y1 e Y2 son N o CH respectivamente;

o R12 puede ser H cuando R11 es:

**(Ver fórmula)**

en donde X2 es O, S, N-R8; R8 es H, C1-C6 de alquilo o heteroalquilo;

o

B. un conjugado que tiene la estructura de Formula (III):

**(Ver fórmula)**

y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos,

en donde T es un ligando de direccionamiento o de union; L es un conector liberable que se conecta a una molecula dentro del soporte de forma independiente; n es 1-20 y m es 1-10;

la porcion dentro del corchete es un potente agente o farmaco antimitotico en donde R1, R2, R3, y R4 son independientemente C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de heterociclico, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo; C3-C8 de arilo, Ar-alquilo, heteroalquilcicloalquilo, alquilcarbonilo; o dos R pueden ser 3-7 miembros de un sistema de anillo carbociclico, cicloalquilo o heterociclico, heterocicloalquilo; Y es N o CH; ademas, R1, R3 y R4 pueden ser H; y R2 puede estar ausente; en donde Ar se refiere a un grupo aromatico o heteroaromatico, compuesto de uno o varios anillos, que comprende de tres a catorce atomos de carbono;

R5, R6, R8 y R10 se seleccionan independientemente de H y C1-C4 de alquilo o heteroalquilo;

R7 se selecciona independientemente de R14- o -R14C(=O)X1R15-, o -R14X1R15-; en donde R14 y R15 se seleccionan independientemente de C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico, cicloalquilo; C3-C8 de arilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo; X1 se selecciona de O, S, S-S, NH o NR14;

R9 es independientemente H, -O-, -OR14, -OC(=O)R14-, -OC(=O)NHR14, -OC(=O)R14SSR15, OP(=O)(OR14), u OR14OP(=O)(OR15), en donde R14 y R15 son independientemente C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico; C3-C8 de arilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo;

R11 es independientemente H, R14, -R14C(=O)R16, -R14X2R16, -R14C(=O)X2, en donde X2 es -O-, -S-, -NH-, -N(R14)-, - O-R14-, -S-R14-, -S(=O)-R14-, o -NHR14-; en donde R14 es C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico; C3-C8 de arilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo; R16 es H, OH, R14, o de una a cuatro unidades de aminoacidos;

R12 es independientemente R14, -OH, -SH, -NH2, =NH, =NNH2, -NH(R14), -OR14, COR16, COOR14, C(O)NH2, C(O)NHR14, -SR14, -S(=O)R14, -P(=O)(OR16)2, -OP(=O)(OR16)2, -CH2OP(=O)(OR16)2, -SO2R16; en donde R14 es independientemente C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico; C3-C8 de arilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroaralquilo, heteroalquilcicloalquilo, alquilcarbonilo; R16 es H, OH, R14 o de una a cuatro unidades de aminoacidos; y

R13 es C1-C10 de alquilo, heteroalquilo, alquilacido, alquilamida, alquilamina o Ar; en donde Ar se refiere a un grupo aromatico o heteroaromatico, compuesto de uno o varios anillos, que comprende de cuatro a diez atomos de carbono;

Ademas, R12 puede ser H cuando R10 no es H, o cuando R13 es:

**(Ver fórmula)**

en donde Z1 es H, CH2OP(O)(OR18)2, C(O)OP(O)(OR18)2, PO(OR18)2, P(O)(OR18)OP(O)(OR18)2, C(O)R18, C(O)NHR18, SO2(OR18), glucosidos C4-C12 o C1-C8 de alquilo, carboxialquilo, heterociclico; en donde R18 es H, alquilo C1-C8 de carboxialquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico; C3-C8 de arilo, alquilcarbonilo;

R19 es H, OH, NH2, OSO2(OR18), XCH2OP(O)(OR18)2, XPO(OR18)2, XC(O)OP(O)(OR18)2, XC(O) R18, XC(O)NHR18, C1- C8 de alquilo, carboxialquilo, derivado de acido carboxilico; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico; C3-C8 de arilo, alquilcarbonilo; o sales farmaceuticas; X es O, S, NH;

Y1 e Y2 son N o CH respectivamente;

o R12 puede ser H cuando R11 es:

**(Ver fórmula)**

en donde X2 es O, S, N-R8; R8 es H, C1-C6 de alquilo o heteroalquilo;

o

C. un conjugado que tiene la estructura de Formula (IV):

**(Ver fórmula)**

y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos,

en donde T es un ligando de direccionamiento o de union; L es un conector liberable que se conecta a una molecula dentro del soporte de forma independiente; n es 1-20 y m es 1-10; la porcion dentro del corchete es un potente agente o farmaco antimitotico en donde R1, R2, R3 y R4 son independientemente C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de heterociclico, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo; C3-C8 de arilo, Ar-alquilo, heteroalquilcicloalquilo, alquilcarbonilo;

o dos R pueden ser 3-7 miembros de un sistema de anillo carbociclico, cicloalquilo o heterociclico, heterocicloalquilo;

Y es N o CH; ademas, R1, R3 y R4 pueden ser H; y R2 puede estar ausente; en donde Ar se refiere a un grupo aromatico o heteroaromatico, compuesto de uno o varios anillos, que comprende de tres a catorce atomos de carbono; R5, R6, R8 y R10 se seleccionan independientemente de H y C1-C4 de alquilo o heteroalquilo;

R7 se selecciona independientemente de H, R14, o -R14C(=O)X1R15, o -R14X1R15; en donde R14 y R15 se seleccionan independientemente de C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico, cicloalquilo; C3-C8 de arilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo; X1 se selecciona de O, S, S-S, NH o NR14-,

R9 es independientemente -O-, -OR14-, -OC(=O)R14-, -OC(=O)NHR14-, -OC(=O)R14SSR15-, -OP(=O)(OR14)O-, en donde R14, R15 son independientemente alquilo C1-C8, heteroalquilo; arilo C3-C8, heteroarilo, heterociclico, carbociclico, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo o sales farmaceuticas;

Ademas, R9 puede estar ausente;

R11 es independientemente H, R14, -R14C(=O)R16, -R14X2R16, -R14C(=O)X2, en donde X2 es -O-, -S-, -NH-, -N(R14)-, - O-R14-, -S-R14-, -S(=O)-R14-, o -NHR14-; en donde R14 es C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico; C3-C8 de arilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo; R16 es H, OH, R14, o de una a cuatro unidades de aminoacidos;

R12 es independientemente R14, -OH, -SH, -NH2, =NH, =NNH2, -NH(R14), -OR14, COR16, COOR14, C(O)NH2, C(O)NHR14, -SR14, -S(=O)R14, -P(=O)(OR16)2, -OP(=O)(OR16)2, -CH2OP(=O)(OR16)2, -SO2R16; en donde R14 es independientemente C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico; C3-C8 de arilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroaralquilo, heteroalquilcicloalquilo, alquilcarbonilo; R16 es H, OH, R14 o de una a cuatro unidades de aminoacidos; y

R13 es C1-C10 de alquilo, heteroalquilo, alquilacido, alquilamida, alquilamina o Ar; en donde Ar se refiere a un grupo aromatico o heteroaromatico, compuesto de uno o varios anillos, que comprende de cuatro a diez atomos de carbono;

Ademas, R12 puede ser H cuando R10 no es H, o cuando R13 es:

**(Ver fórmula)**

en donde Z1 es H, CH2OP(O)(OR18)2, C(O)OP(O)(OR18)2, PO(OR18)2, C(O)R18, C(O)NHR18, SO2(OR18), glucosidos C4- C12, o C1-C8 de alquilo, carboxialquilo, heterociclico; en donde R18 es H, alquilo C1-C8 de carboxialquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico; C3-C8 de arilo, alquilcarbonilo; R19 es H, OH, NH2, OSO2(OR18), XCH2OP(O)(OR18)2, XC(O)OP(O)(OR18)2, XPO(OR18)2, XC(O)R18, XC(O)NHR18, C1-C8 de alquilo, carboxialquilo, derivado de acido carboxilico; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico; C3-C8 de arilo, alquilcarbonilo; o sales farmaceuticas; X es O, S, NH;

Y1 e Y2 son N o CH respectivamente;

o R12 puede ser H cuando R11 es:

**(Ver fórmula)**

o

**(Ver fórmula)**

en donde X2 es O, S, N-R8; R8 es H, C1-C6 de alquilo o heteroalquilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2012/053554.

Solicitante: Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd.

Nacionalidad solicitante: China.

Dirección: Room B2001-B2019 Building 2. No. 452 Sixth Street, HEDA Hangzhou City, Zhejiang Province 310018 CHINA.

Inventor/es: ZHANG, YUE, ZHAO,R. YONGXIN, MA,YOURANG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K45/06 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • A61K47/64
  • A61K47/68
  • A61P31/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P37/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
  • C07D207/40 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Pirrolidinas-2,5 dionas.

PDF original: ES-2781523_T3.pdf

 

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