Conjugados de moléculas de unión celular con agentes citotóxicos.
Un conjugado que es:
A. un conjugado que tiene la Formula (II):
**(Ver fórmula)**
y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de la misma,
en donde T es un ligando de direccionamiento o de union; L es un conector liberable que se conecta a una molecula dentro del soporte de forma independiente; n es 1-20 y m es 1-10;
la porcion dentro del corchete redondo es un potente agente antimitotico en donde R1, R2, R3 y R4 son independientemente C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de heterociclico, carbociclico, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo; C3-C8 de arilo, Ar-alquilo, heteroalquilcicloalquilo, alquilcarbonilo; o dos R pueden ser 3-7 miembros de un sistema de anillo carbociclico, cicloalquilo o heterociclico, heterocicloalquilo; Y es N o CH; ademas, R1, R3 y R4 pueden ser H y R2 puede estar ausente; en donde Ar se refiere a un grupo aromatico o heteroaromatico, compuesto de uno o varios anillos, que comprende de tres a catorce atomos de carbono;
R5, R6, R8 y R10 se seleccionan independientemente de H y C1-C4 de alquilo o heteroalquilo;
R7 se selecciona independientemente de H, -R14 o -R14C(=O)X1R15; -R14X1R15; en donde R14 y R15 se seleccionan independientemente de C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico, cicloalquilo; C3-C8 de arilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo; X1 se selecciona de O, S, S-S, NH o NR14;
R9 es independientemente H, -O-, -OR14, -OC(=O)R14-, -OC(=O)NHR14-, -OC(=O)R14SSR15, -OP(=O)(OR14), o - OR14OP(=O)(OR15), en donde R14 y R15 son independientemente C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico; C3-C8 de arilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo;
R11 es independientemente H, R14, -R14C(=O)R16, -R14X2R16, -R14C(=O)X2, en donde X2 es -O-, -S-, -NH-, -N(R14), -OR14-, -S-R14-, -S(=O)-R14-, o -NHR14-; en donde R14 es C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico; C3-C8 de arilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo; R16 es H, -OH, -R14, o de una a cuatro unidades de aminoacidos;
R12 es independientemente R14, -OH, -SH, -NH2, =NH, =NNH2, -NH(R14), -OR14, COR16, COOR14-, C(O)NH2, C(O)NHR14, -SR14, -S(=O)R14, -P(=O)(OR16)2, -OP(=O)(OR16)2, -CH2OP(=O)(OR16)2, -SO2R16; en donde R14 es independientemente C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico; C3-C8 de arilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroaralquilo, heteroalquilcicloalquilo, alquilcarbonilo; R16 es H, OH, R14 o de una a cuatro unidades de aminoacidos; y
R13 es C1-C10 de alquilo, heteroalquilo, alquilacido, alquilamida, alquilamina o Ar; en donde Ar se refiere a un grupo aromatico o heteroaromatico, compuesto de uno o varios anillos, que comprende de cuatro a diez atomos de carbono; Ademas, R12 puede ser H cuando R10 no es H, o cuando R13 es:
**(Ver fórmula)**
en donde Z1 es H, CH2OP(O)(OR18)2, C(O)OP(O)(OR18)2, PO(OR18)2, P(O)(OR18)OP(O)(OR18)2, C(O)R18, C(O)NHR18, SO2(OR18), glucosidos C4-C12 o C1-C8 de alquilo, carboxialquilo, heterociclico; en donde R18 es H, C1-C8 de alquilo, carboxialquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico; C3-C8 de arilo, alquilcarbonilo;
R19 es H, OH, NH2, OSO2(OR18), XCH2OP(O)(OR18)2, XPO(OR18)2, XC(O)OP(O)(OR18)2, XC(O)R18, XC(O)NHR18, C1- C8 de alquilo, carboxialquilo, derivado de acido carboxilico; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico; C3-C8 de arilo, alquilcarbonilo; o sales farmaceuticas; X es O, S, NH; Y1 e Y2 son N o CH respectivamente;
o R12 puede ser H cuando R11 es:
**(Ver fórmula)**
en donde X2 es O, S, N-R8; R8 es H, C1-C6 de alquilo o heteroalquilo;
o
B. un conjugado que tiene la estructura de Formula (III):
**(Ver fórmula)**
y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos,
en donde T es un ligando de direccionamiento o de union; L es un conector liberable que se conecta a una molecula dentro del soporte de forma independiente; n es 1-20 y m es 1-10;
la porcion dentro del corchete es un potente agente o farmaco antimitotico en donde R1, R2, R3, y R4 son independientemente C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de heterociclico, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo; C3-C8 de arilo, Ar-alquilo, heteroalquilcicloalquilo, alquilcarbonilo; o dos R pueden ser 3-7 miembros de un sistema de anillo carbociclico, cicloalquilo o heterociclico, heterocicloalquilo; Y es N o CH; ademas, R1, R3 y R4 pueden ser H; y R2 puede estar ausente; en donde Ar se refiere a un grupo aromatico o heteroaromatico, compuesto de uno o varios anillos, que comprende de tres a catorce atomos de carbono;
R5, R6, R8 y R10 se seleccionan independientemente de H y C1-C4 de alquilo o heteroalquilo;
R7 se selecciona independientemente de R14- o -R14C(=O)X1R15-, o -R14X1R15-; en donde R14 y R15 se seleccionan independientemente de C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico, cicloalquilo; C3-C8 de arilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo; X1 se selecciona de O, S, S-S, NH o NR14;
R9 es independientemente H, -O-, -OR14, -OC(=O)R14-, -OC(=O)NHR14, -OC(=O)R14SSR15, OP(=O)(OR14), u OR14OP(=O)(OR15), en donde R14 y R15 son independientemente C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico; C3-C8 de arilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo;
R11 es independientemente H, R14, -R14C(=O)R16, -R14X2R16, -R14C(=O)X2, en donde X2 es -O-, -S-, -NH-, -N(R14)-, - O-R14-, -S-R14-, -S(=O)-R14-, o -NHR14-; en donde R14 es C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico; C3-C8 de arilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo; R16 es H, OH, R14, o de una a cuatro unidades de aminoacidos;
R12 es independientemente R14, -OH, -SH, -NH2, =NH, =NNH2, -NH(R14), -OR14, COR16, COOR14, C(O)NH2, C(O)NHR14, -SR14, -S(=O)R14, -P(=O)(OR16)2, -OP(=O)(OR16)2, -CH2OP(=O)(OR16)2, -SO2R16; en donde R14 es independientemente C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico; C3-C8 de arilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroaralquilo, heteroalquilcicloalquilo, alquilcarbonilo; R16 es H, OH, R14 o de una a cuatro unidades de aminoacidos; y
R13 es C1-C10 de alquilo, heteroalquilo, alquilacido, alquilamida, alquilamina o Ar; en donde Ar se refiere a un grupo aromatico o heteroaromatico, compuesto de uno o varios anillos, que comprende de cuatro a diez atomos de carbono;
Ademas, R12 puede ser H cuando R10 no es H, o cuando R13 es:
**(Ver fórmula)**
en donde Z1 es H, CH2OP(O)(OR18)2, C(O)OP(O)(OR18)2, PO(OR18)2, P(O)(OR18)OP(O)(OR18)2, C(O)R18, C(O)NHR18, SO2(OR18), glucosidos C4-C12 o C1-C8 de alquilo, carboxialquilo, heterociclico; en donde R18 es H, alquilo C1-C8 de carboxialquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico; C3-C8 de arilo, alquilcarbonilo;
R19 es H, OH, NH2, OSO2(OR18), XCH2OP(O)(OR18)2, XPO(OR18)2, XC(O)OP(O)(OR18)2, XC(O) R18, XC(O)NHR18, C1- C8 de alquilo, carboxialquilo, derivado de acido carboxilico; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico; C3-C8 de arilo, alquilcarbonilo; o sales farmaceuticas; X es O, S, NH;
Y1 e Y2 son N o CH respectivamente;
o R12 puede ser H cuando R11 es:
**(Ver fórmula)**
en donde X2 es O, S, N-R8; R8 es H, C1-C6 de alquilo o heteroalquilo;
o
C. un conjugado que tiene la estructura de Formula (IV):
**(Ver fórmula)**
y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos,
en donde T es un ligando de direccionamiento o de union; L es un conector liberable que se conecta a una molecula dentro del soporte de forma independiente; n es 1-20 y m es 1-10; la porcion dentro del corchete es un potente agente o farmaco antimitotico en donde R1, R2, R3 y R4 son independientemente C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de heterociclico, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo; C3-C8 de arilo, Ar-alquilo, heteroalquilcicloalquilo, alquilcarbonilo;
o dos R pueden ser 3-7 miembros de un sistema de anillo carbociclico, cicloalquilo o heterociclico, heterocicloalquilo;
Y es N o CH; ademas, R1, R3 y R4 pueden ser H; y R2 puede estar ausente; en donde Ar se refiere a un grupo aromatico o heteroaromatico, compuesto de uno o varios anillos, que comprende de tres a catorce atomos de carbono; R5, R6, R8 y R10 se seleccionan independientemente de H y C1-C4 de alquilo o heteroalquilo;
R7 se selecciona independientemente de H, R14, o -R14C(=O)X1R15, o -R14X1R15; en donde R14 y R15 se seleccionan independientemente de C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico, cicloalquilo; C3-C8 de arilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo; X1 se selecciona de O, S, S-S, NH o NR14-,
R9 es independientemente -O-, -OR14-, -OC(=O)R14-, -OC(=O)NHR14-, -OC(=O)R14SSR15-, -OP(=O)(OR14)O-, en donde R14, R15 son independientemente alquilo C1-C8, heteroalquilo; arilo C3-C8, heteroarilo, heterociclico, carbociclico, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo o sales farmaceuticas;
Ademas, R9 puede estar ausente;
R11 es independientemente H, R14, -R14C(=O)R16, -R14X2R16, -R14C(=O)X2, en donde X2 es -O-, -S-, -NH-, -N(R14)-, - O-R14-, -S-R14-, -S(=O)-R14-, o -NHR14-; en donde R14 es C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico; C3-C8 de arilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heteroaralquilo, alquilcarbonilo; R16 es H, OH, R14, o de una a cuatro unidades de aminoacidos;
R12 es independientemente R14, -OH, -SH, -NH2, =NH, =NNH2, -NH(R14), -OR14, COR16, COOR14, C(O)NH2, C(O)NHR14, -SR14, -S(=O)R14, -P(=O)(OR16)2, -OP(=O)(OR16)2, -CH2OP(=O)(OR16)2, -SO2R16; en donde R14 es independientemente C1-C8 de alquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico, carbociclico; C3-C8 de arilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroaralquilo, heteroalquilcicloalquilo, alquilcarbonilo; R16 es H, OH, R14 o de una a cuatro unidades de aminoacidos; y
R13 es C1-C10 de alquilo, heteroalquilo, alquilacido, alquilamida, alquilamina o Ar; en donde Ar se refiere a un grupo aromatico o heteroaromatico, compuesto de uno o varios anillos, que comprende de cuatro a diez atomos de carbono;
Ademas, R12 puede ser H cuando R10 no es H, o cuando R13 es:
**(Ver fórmula)**
en donde Z1 es H, CH2OP(O)(OR18)2, C(O)OP(O)(OR18)2, PO(OR18)2, C(O)R18, C(O)NHR18, SO2(OR18), glucosidos C4- C12, o C1-C8 de alquilo, carboxialquilo, heterociclico; en donde R18 es H, alquilo C1-C8 de carboxialquilo, heteroalquilo; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico; C3-C8 de arilo, alquilcarbonilo; R19 es H, OH, NH2, OSO2(OR18), XCH2OP(O)(OR18)2, XC(O)OP(O)(OR18)2, XPO(OR18)2, XC(O)R18, XC(O)NHR18, C1-C8 de alquilo, carboxialquilo, derivado de acido carboxilico; C2-C8 de alquenilo, alquinilo, heterociclico; C3-C8 de arilo, alquilcarbonilo; o sales farmaceuticas; X es O, S, NH;
Y1 e Y2 son N o CH respectivamente;
o R12 puede ser H cuando R11 es:
**(Ver fórmula)**
o
**(Ver fórmula)**
en donde X2 es O, S, N-R8; R8 es H, C1-C6 de alquilo o heteroalquilo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2012/053554.
Solicitante: Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd.
Nacionalidad solicitante: China.
Dirección: Room B2001-B2019 Building 2. No. 452 Sixth Street, HEDA Hangzhou City, Zhejiang Province 310018 CHINA.
Inventor/es: ZHANG, YUE, ZHAO,R. YONGXIN, MA,YOURANG.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K45/06 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
- A61K47/64 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Conjugados fármaco-péptido, fármaco-proteína o fármaco-poliaminoácido, es decir, el agente modificador es un péptido, una proteína o un poliamino ácido que está unido covalentemente o acomplejado a un principio terapéuticamente activo (uniones peptídicas A61K 47/65).
- A61K47/68 A61K 47/00 […] › siendo el agente modificador un anticuerpo, una inmunoglobulina o un fragmento de los mismos, p. ej. un fragmento Fc.
- A61P31/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos.
- A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
- A61P37/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
- C07D207/40 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Pirrolidinas-2,5 dionas.
PDF original: ES-2781523_T3.pdf
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