Sales de adición de ácido de la N-etil-N''-[2-metoxi-4-(5-metil-4-{[(1S)-1-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-il)fenil]urea y sus usos.

Una sal de adición de ácido de un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

en la que el ácido se selecciona entre el grupo que consiste en ácido cítrico,

ácido clorhídrico, ácidometanosulfónico, ácido oxálico y ácido tartárico.

Sales de adición de ácido de la N-etil-N’-[2-metoxi-4- (5-metil-4-{[ (1S) -1-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-il) fenil]urea y sus usos 5

Campo de la invención [0001] La invención se refiere a la formación de sales de adición de ácido de la N-etil-N’-[2-metoxi-4- (5-metil4-{[ (1S) -1-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-il) fenil]urea (Fórmula I) , a las composiciones farmacéuticas que contienen dichas sales de adición y a las sales para uso en el tratamiento terapéutico de animales de sangre caliente, especialmente seres humanos, o su uso para la preparación de las preparaciones farmacéuticas para uso en el tratamiento terapéutico de animales con sangre caliente, especialmente seres humanos.

Antecedentes de la invención [0002] La preparación de la N-etil-N’-[2-metoxi-4- (5-metil-4-{[ (1S) -1-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2il) fenil]urea y el uso de la misma, especialmente como agente antitumoral, se describen en la Solicitud de Patente Internacional Nº PCT/AU2004/001689 (documento WO 2005/054199) en tramitación junto con la presente, de los inventores. Este compuesto se ilustra en esa publicación solo como su forma de base libre (no como sal) .

El documento WO 2004/052868 describe derivados de pirazina para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.

Se ha descubierto ahora de forma sorprendente que las sales de adición de ácido de este compuesto 25 tienen ventajosas propiedades.

Resumen de la invención [0005] De acuerdo con esto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona una sal de adición de 30 ácido de un compuesto de Fórmula I:

en la que el ácido se selecciona entre el grupo que consiste en ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido 35 metanosulfónico, ácido oxálico y ácido tartárico [0006] En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una sal de adición de ácido de acuerdo con el primer aspecto para el uso en un procedimiento para tratar un trastorno relacionado con la hiperproliferación.

En un tercer aspecto, la presente invención proporciona el uso de una sal de adición de ácido de acuerdo con el primer aspecto en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno relacionado con la hiperproliferación.

En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que 45 comprende una sal de adición de ácido de acuerdo con el primer aspecto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Breve descripción de las figuras 50 [0009]

La Figura 1 muestra el espectro de RMN 1H de una sal de ácido cítrico de fórmula I. Se obtuvieron los espectros de RMN 1H de 300 MHz a 300 K utilizando 15 mg de la sal de adición de ácido de la N-etil-N’-[2-metoxi-4- (5-metil-4{[ (1S) -1-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-il) fenil]urea disuelta en 0, 5 ml de DMSO-d6.

La Figura 2 muestra el espectro de RMN 13C de una sal de adición de ácido cítrico del compuesto de fórmula I. Se obtuvieron los espectros de RMN 13C de 125 MHz a 300 k utilizando 80 mg de la sal de adición de ácido cítrico de la N-etil-N’-[2-metoxi-4- (5-metil-4-{[ (1S) -1-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-il) fenil]urea disuelta en 0, 5 ml de DMSO-d6. La Figura 3 muestra el modelo de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina de una sal de adición de ácido clorhídrico de fórmula 1. El modelo de difracción de rayos X en polvo (XRD) indica que la sal de adición de ácido clorhídrico de la N-etil-N’-[2-metoxi-4- (5-metil-4-{[ (1S) -1-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-ii) fenil]urea tiene un medio para un elevado grado de cristalinidad.

La Figura 4 muestra el espectro de RMN 1H de una sal de adición de ácido clorhídrico del compuesto de fórmula I. Se obtuvo el espectro de RMN 1H de 300 MHz a 300 K utilizando 15 mg de la sal de adición de ácido clorhídrico de 10 la N-etil-N’-[2-metoxi-4- (5-metil-4-{[ (1S) -1-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-ii) fenil]urea disuelta en 0, 5 ml de DMSOd6.

La Figura 5 muestra el espectro de RMN 13C de una sal de adición de ácido clorhídrico del compuesto de fórmula I. Se obtuvo el espectro de RMN 13C de 125 MHz a 300 K utilizando 80 mg de la sal de adición de ácido clorhídrico de 15 la N-etil-N’-[2-metoxi-4- (5-metil-4-{[ (1S) -1-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-ii) fenil]urea disuelta en 0, 5 ml de DMSOd6.

La Figura 6 muestra el espectro de RMN 1H de una sal de adición de ácido metanosulfónico del compuesto de fórmula I. Se obtuvo el espectro de RMN 1H de 300 MHz a 300 K utilizando 20 mg de la sal de adición de ácido 20 metanosulfónico de la N-etil-N’-[2-metoxi-4- (5-metil-4-{[ (1S) -1-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-ii) fenil]urea disuelta en 0, 5 ml de DMSO-d6.

La Figura 7 muestra el espectro de RMN 1H de una sal de adición de ácido oxálico del compuesto de fórmula 1. Se obtuvieron los espectros de RMN 1H de 300 MHz a 300 K utilizando 15 mg de la sal de adición de ácido oxálico de 25 la N-etil-N’-[2-metoxi-4- (5-metil-4-{[ (1S) -1-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-ii) fenil]urea disuelta en 0, 5 ml de DMSO

d6.

La Figura 8 muestra el espectro de RMN 13C de una sal de adición de ácido de ácido oxálico del compuesto de fórmula 1. Se obtuvieron los espectros de RMN 13C de 125 MHz a 300 k utilizando 80 mg de la sal de adición de 30 ácido oxálico de la N-etil-N’-[2-metoxi-4- (5-metil-4-{[ (1S) -1-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-ii) fenil]urea disuelta en 0, 5 ml de DMSO-d6.

La Figura 9 muestra el espectro de RMN 1H de una sal de adición de ácido tartárico del compuesto de fórmula 1. Se obtuvieron los espectros de RMN 1H de 300 MHz a 300 K utilizando 15 mg de la sal de adición de ácido tartárico de 35 la N-etil-N’-[2-metoxi-4- (5-metil-4-{[ (1S) -1-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2-ii) fenil]urea disuelta en 0, 5 ml de DMSO

d6.

Descripción detallada de la invención [0010] En un primer aspecto, la presente invención proporciona una sal de adición de ácido de un compuesto de Fórmula I:

El compuesto de Fórmula I es la N-etil-N’-[2-metoxi-4- (5-metil-4-{[ (1S) -1-piridin-3-ilbutil]amino}pirimidin-2il) fenil]urea.

El ácido se selecciona entre el grupo que consiste en ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico y ácido tartárico. 50 [0013] En una realización preferida la sal de adición de ácido es una sal de adición de ácido cítrico.

En una realización preferida, la sal de adición de ácido es una sal de adición de ácido clorhídrico. De forma más preferible, la sal de adición de ácido es una sal de adición de ácido diclorhídrico.

En otra realización preferida más, la sal de adición de ácido es una sal de adición de ácido metanosulfónico. De forma más preferible, la sal es una sal de adición de ácido dimetanosulfónico.

En otra realización preferida más, la sal de adición de ácido es una sal de adición de ácido oxálico. De forma más preferible, la sal de adición de ácido es una sal de adición de ácido monooxálico.

En otra realización preferida más, la sal de adición de ácido es una sal de adición de ácido tartárico. De forma más preferible, la sal de adición de ácido es una sal de adición de ácido monotartárico.

Preferiblemente, la sal de adición de ácido está en una forma cristalina.

Las sales de adición de ácido del primer aspecto son muy adecuadas para la formulación farmacéutica tanto para formas de dosificación en disolución como para formas de dosificación sólidas. Por ejemplo, la solubilidad en agua a 24 ± 3º C para cada una de las sales de adición del ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico y ácido tartárico del compuesto de Fórmula I es > 2, 1 mg/ml. Se ha mostrado que estas sales particulares son también no higroscópicas y esto continúa inalterado cuando se almacenan en un ambiente húmedo. La menor higroscopicidad es una ventaja adicional para el procesamiento y el almacenamiento de dichas sales de adición de ácido.

Además, las sales de adición de ácido del compuesto de fórmula I poseen propiedades farmacológicas valiosas y pueden, por ejemplo, utilizarse como agentes antitumorales, y agentes vasculares que se dirigen a la quimioterapia del cáncer.

De acuerdo con esto, en un segundo aspecto, la presente invención proporciona una sal de adición de ácido de acuerdo con el primer aspecto, para el uso en un procedimiento para tratar un trastorno relacionado con la hiperproliferación.

Un mecanismo farmacológicamente importante de la inhibición de la proliferación celular es por medio de la unión a la... [Seguir leyendo]

1. Una sal de adición de ácido de un compuesto de Fórmula I:

en la que el ácido se selecciona entre el grupo que consiste en ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico y ácido tartárico 2. Una sal de adición de ácido de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la sal es una sal de adición de ácido cítrico 3. Una sal de adición de ácido de acuerdo a la reivindicación 1, en la que la sal es una sal de adición de 15 ácido clorhídrico.

4. Una sal de adición de ácido de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la sal es una sal de adición de ácido metanosulfónico.

5. Una sal de adición de ácido de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la sal es una sal de adición de ácido oxálico.

6. Una sal de adición de ácido de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la sal es una sal de adición de ácido tartárico. 25

7. Una sal de adición de ácido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la sal está en una forma cristalina.

8. Una sal de adición de ácido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en 30 el tratamiento de un trastorno relacionado con la hiperproliferación.

9. Una sal de adición de ácido de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el trastorno relacionado con la hiperproliferación se puede tratar mediante la modulación de la polimerización de microtúbulos.

10. Una sal de adición de ácido de acuerdo con la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en la que el trastorno relacionado con la hiperproliferación se selecciona entre el grupo que incluye cáncer, infecciones víricas y bacterianas, restenosis vascular, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y psoriasis.

11. Uso de una sal de adición de ácido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno relacionado con la hiperproliferación tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 8 a 10.

12. Una composición farmacéutica que comprende:

una sal de adición de ácido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7; y un vehículo farmacéuticamente aceptable