Heterociclos con 6 anillos de nitrógeno fenilsustituidos como inhibidores de la polimerización de microtúbulos.

Un compuesto seleccionado entre grupo que consiste en**Fórmula**

o una de sus sales,

hidratos, solvatos, formas cristalinas o diastereómeros farmacéuticamente aceptables.

Heterociclos con 6 anillos de nitrógeno fenilsustituidos como inhibidores de la polimerización de microtúbulos Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos para su uso en métodos de supresión del crecimiento de cánceres y otras enfermedades proliferativas mediante la administración de dichos compuestos que actúan mediante la unión a tubulina y a compuestos heterocíclicos novedosos adecuados para dicha administración.

Antecedente de la invención Existen muchas enfermedades humanas y veterinarias que surgen de procesos celulares descontrolados o anómalos. La más importante entre estas enfermedades es el cáncer, el nombre genérico proporcionado a un amplio conjunto de neoplasias celulares caracterizadas por un crecimiento sin regular y una ausencia de diferenciación. La psoriasis es otra enfermedad que está caracterizada por una proliferación celular descontrolada o anómala. La psoriasis es una enfermedad cutánea común crónica caracterizada por la presencia de costras y placas psoriáticas. La enfermedad es el resultado de la hiperproliferación de la epidermis y de la diferenciación incompleta de queratinocitos. La psoriasis implica a menudo el cuero cabelludo, codos, rodillas, espalda, nalgas, uñas, cejas, y regiones genitales, y pueden variar en gravedad desde leve a extremadamente debilitante, dando como resultado la artritis psoriática, psoriasis pustular, y dermatitis psoriática exfoliativa. En la actualidad no existe cura terapéutica general para la psoriasis. Aunque los casos más leves se tratan a menudo con corticoesteroides tópicos, la mayor parte de los casos graves se pueden tratar con agentes antiproliferativos, tales como el antimetabolito metotrexato, el inhibidor de la síntesis del ADN hidroxiurea, y el disruptor de los microtúbulos colchicina.

Otras enfermedades asociadas con un nivel anómalamente elevado de proliferación celular incluyen la restenosis, en la que están implicada las células vasculares del músculo liso; patologías inflamatorias, en las que están implicadas células endoteliales, células inflamatorias y células glomerulares; infarto de miocardio, en el que están implicados las células vasculares del músculo cardiaco; nefritis glomerular, en el que están implicadas células renales; rechazo de trasplante, en el que están implicadas células endoteliales; y enfermedades infecciosas tales como infección por VIH y malaria, en las que están implicadas determinadas células inmunes y/u otras células infectadas.

La inhibición de la proliferación celular lograr mediante varios mecanismos, incluyendo; agentes alquilantes; inhibidores de la topoisomerasa; análogos de nucleótidos; antibióticos; antagonistas de hormonas; y agentes que ocasionan daños en el ácido nucleico; entre otros. Un mecanismo farmacológicamente importante para inhibir la proliferación celular es mediante la unión a la tubulina. La tubulina es un dímero asimétrico compuesto de subunidades alfa y beta, que polimeriza para formar los componentes estructurales del citoesqueleto denominados microtúbulos. Los microtúbulos deben ser muy dinámicos a fin de llevar a cabo muchas funciones. En determinados estadíos del ciclo celular, o en tipos u orgánulos celulares concretos, se requieren microtúbulos estables, tal como para el transporte en el interior de los axones o para movimientos ciliares y flagelares. Los microtúbulos se ensamblan durante la fase G2 del ciclo celular, y participan en la formación del huso mitótico que facilita la segregación de cromátidas hermanas durante el proceso de división celular. El papel esencial de los microtúbulos en la división celular y la capacidad de los fármacos que interactúan con la tubulina para interferir el ciclo celular han hecho de la tubulina una diana satisfactoria para las aplicaciones que incluyen fármacos anticancerosos, fungicidas, y herbicidas. Los ligandos usuales de la tubulina tales como colchicina, paclitaxel, el alcaloide de la Vinca como vinblastina, los epotilones, las halicondrinas, benomil y mebendazol inhiben directamente la división celular uniéndose a la tubulina, lo que conduce a la detención del ciclo celular en el límite G2/M de la mitosis. Este mecanismo es la base del valor terapéutico de los compuestos de este tipo, tal como el tratamiento de la gota con colchicina, restenosis con paclitaxel, cáncer con paclitaxel, vinblastina, epotilones y halicondrinas, las infecciones fúngicas con benomilo y la malaria y helmintos con mebendazol.

La actuación sobre la dinámica o la estabilidad de los microtúbulos pueden inhibir la división celular de diversas maneras. Tanto la estabilización de los microtúbulos como la inhibición de su polimerización evitará la reestructuración del citoesqueleto que se requiere en diversos momentos del ciclo celular y conduce a una detención de la progresión de la célula desde un estadío en el ciclo celular al siguiente. Se han identificado tres tipos principales de fármacos de unión a tubulina, concretamente análogos de colchicina, alcaloides de la Vinca, y los taxanos, cada uno de los cuales tiene un sitio de unión específico en la molécula β-tubulina. Paclitaxel (Taxol™) y los taxanos relacionados representan un tipo de fármacos que estabilizan microtúbulos, un proceso que conduce de forma última a la "congelación" de las estructuras de tal manera que no se pueden reestructurar (Jordan M A. y Wilson L., 1998) . La posterior detención en la mitosis induce el mecanismo apoptótico que produce la muerte celular. Numerosos análogos de colchicina, así como algunos otros compuestos que se unen al mismo sitio de la β-tubulina que la colchicina perturban la polimerización de la tubulina y perturban la formación de microtúbulos. Vinblastina y algunos otros fármacos relacionados con la vinca se unen en un sitio que es distinto del sitio de la colchicina. Los compuestos que se unen en el sitio de la Vinca evitan la formación de microtúbulos y desestabilizan los microtúbulos (Jordan et al, 1986; Rai y Wolff (1996) . La presente invención se dirige por tanto a compuestos que potencialmente modulan la dinámica mediante su unión a la tubulina.

Se conocen compuestos similares a los descritos en el presente documento en la técnica anterior:

Los siguientes documentos se refieren a:

Vishwakarma, J.N.; Apparao, S.; Ila, H.; Junjappa, H.; IJSBDB; Indian Journal of Chemistr y , Sección B: Organic Chemistr y Including Medicinal Chemistr y ; English; 24; 1985; 466-471; Wendelin, Winfried; Schermanz, Karl; JHTCAD; Journal of Heterocyclic Chemistr y ; English; 21; 1; 1984; 65 -69; Sedova, V. F.; Mustafina, T. Yu; Mamaev, V. P.; CHCCL; Chemistr y of Heterocyclic Compounds (Nueva York, NY, Estados Unidos) ; English; 17; 11; 1981; 1105-1112; Krasnovskaya et al.; JGCHA4; J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.) ; 42; 1972; 2276, 2279; Ding, Sheng; Gray, Nathanael S.; Wu, Xu; Ding, Qiang; Schultz, Peter G.; JACSAT; Journal of the American Chemical Society; English; 124; 8; 2002; 1594-1596.

El documento WO 2004/052868 (fecha de publicación internacional 24 de junio de 2004) describe una serie de compuestos que son útiles para tratar patologías o trastornos relacionados con la hiperproliferación. El documento WO 03/099796 (publicado el 4 de diciembre de 2003) describe una serie de compuestos y su uso en el tratamiento de patologías asociadas a las proteínas quinasas. El documento WO 03/031406 describe métodos para la síntesis de diversos heteroarilos sustituidos. El documento WO 03/026661 describe derivados de pirimidina considerados muy eficaces para promover la secreción de insulina, aumentar el contenido de insulina, y evitar la disminución de los niveles de azúcar en sangre. El documento WO 02/060492 describe métodos para inhibir JAK usando un grupo de compuestos basados tanto en una estructura principal de 2-amino-6-carbapirazina disustituida o una estructura principal de 2-amino-6-carbapiridina disustituida.

Por consiguiente, la presente invención reivindica proporcionar compuestos que son directa o indirectamente tóxicos que dividen activamente las células y que son útiles en el tratamiento del cáncer, infecciones víricas y bacterianas, restenosis vascular, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, o psoriasis. La presente invención se dirige también a composiciones terapéuticas para tratar dichas dolencias. Los compuestos y composiciones son también útiles en métodos para destruir activamente células proliferativas, tales como células cancerosas, bacterianas, o epiteliales, y tratar todos los tipos de cánceres, infecciones, y dolencias generalmente inflamatorias y proliferativas. Los compuestos y composiciones son también útiles en los métodos para tratar otras dolencias médicas caracterizadas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre grupo que consiste en

o una de sus sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas o diastereómeros farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula:

o una de sus sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas o diastereómeros farmacéuticamente aceptables.

3. Una composición farmacéutica que comprende un portador y al menos un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2.

4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 para su uso en el tratamiento de un trastorno o una patología relacionados con la hiperproliferación. 10

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, donde el trastorno o la patología relacionados con la hiperproliferación se seleccionan entre el grupo que consiste en cáncer, enfermedades infecciosas, restenosis vascular y enfermedades inflamatorias.

6. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 o una composición de acuerdo con la reivindicación 3 para su uso en el tratamiento de un trastorno o de una patología relacionados con la proteína quinasa seleccionados entre el grupo que consiste en atopia, hipersensibilidad mediada por células, enfermedades reumáticas, otras enfermedades autoinmunes y enfermedades víricas.

7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 para su uso en el tratamiento de enfermedades y dolencias asociadas con la inflamación y la infección.