Compuesto de fórmula general (V) o sus profármacos, sales, hidratos,

solvatos, formas cristalinas, enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables, en la que: X1 y X2 son N y X3 y X4 son C sustituidos independientemente con Y; R1 es H, alquilo C1-6, alquilo C1-6NR5R6, alquilo C1-6NR5COR6, alquilo C1-6NR5SO2R6, alquilo C1-6CO2R5, alquilo C1-6 CONR5R6, en la que R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo C1-4, arilo, hetarilo, alquil C1-4 arilo, alquil C1-4 hetarilo o pueden estar unidos para formar un anillo de 3 a 8 eslabones opcionalmente sustituido que contiene un átomo seleccionado de entre O, S y NR7; R7 se selecciona de entre H y alquilo C1-4; R2 se selecciona de entre OH, alquilo OC1-6, alquilo C1-6OH, alquilo OC2-6OH, alquilo C1-6NR8R9, alquilo OC220 6NR8R9, alquilo C1-6NR8COR9, alquilo OC2-6NR8COR9, alquil C1-6 hetarilo, alquil OC2-6 hetarilo, OCONR8R9, NR8COOR9, NR10CONR8R9, CONR8R9 y NR8COR12; R8 y R9 son cada uno independientemente H, alquilo C1-4, alquilo C1-4NR11R13, hetarilo o ciclohetalquil, o pueden estar unidos para formar un anillo de 3 a 8 eslabones sustituido opcionalmente que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de entre O, S y NR14; R12 es alquilo C2-4, alquilo C1-4NR11R13, hetarilo o ciclohetalquilo; R11 y R13 son cada uno independientemente H o alquilo C1-4, o puede unirse para formar un anillo de 3 a 8 eslabones sustituido opcionalmente que contiene un átomo seleccionado de entre O, S y NR14; R14 se selecciona de entre H y alquilo C1-4; R10 es H o alquilo C1-4; R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo C1-4, OH, alquilo OC1-4, CF3, u OCF3; Q es alquilo C1-4; W se selecciona de entre alquilo C1-4 y alquenilo C2-6; en la que alquilo C1-4 o alquenilo C2-6 pueden sustituirse opcionalmente con alquilo C1-4, OH, alquilo OC1-4 o NR15R16; R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo C1-4, alquil C1-4 cicloalquilo, alquil C1-4 ciclohetalquil, arilo o hetarilo, o pueden unirse para formar un anillo de 3 a 8 eslabones sustituido opcionalmente que contiene un átomo seleccionado de entre O, S y NR17; R17 se selecciona de entre H y alquilo C1-4; A es arilo, hetarilo sustituido opcionalmente con 0 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre halógeno, alquilo C1-4, CF3, arilo, hetarilo, OCF3, alquilo OC1-4, alquilo OC2-5NR18R19, Oarilo, Ohetarilo, CO2R18, CONR18R19, NR18R19, alquilo C1-4NR18R19, NR20alquilo C1-4NR18R19, NR18COR19, NR20CONR18R19 y NR18SO2R19; R18 y R19 son cada uno independientemente H, alquilo C1-4, alquilo C1-4 ciclohetalquilo, arilo, hetarilo, alquil C1-4 arilo o alquil C1-4 hetarilo, o pueden unirse para formar un anillo de 3 a 8 eslabones opcionalmente sustituido que contiene un átomo seleccionado de entre O, S y NR21; R21 se selecciona de entre H y alquilo C1-4; R20 se selecciona de entre H y alquilo C1-4; Y se selecciona de entre H, alquilo C1-4, OH y NR22R23; R22 y R23 son cada uno independientemente H o alquilo C1-4; en los que los profármacos se seleccionan de entre fosfatos ácidos, sales de fosfato y ésteres de fosfato unidos por un enlace fósforo-oxígeno a un OH libre del compuesto de fórmula general (V), en la que el compuesto no es N-{2-[4-(benciloxi)fenil]4-pirimidinil}fenilalalinato de metilo ni (N-{2-[4-(benciloxi)fenil]410 pirimidinil}fenilalanina

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la supresión del crecimiento de cánceres y otras enfermedades proliferantes mediante la administración de compuestos que actúan uniéndose a la tubulina y a nuevos compuestos heterocíclicos adecuados para dicha administración.

Antecedentes de la invención

Existen muchas enfermedades humanas y veterinarias procedentes de procesos de proliferación celular incontrolada

o anormal. La más importante entre estas enfermedades es el cáncer, nombre genérico de variedad extensa de enfermedades celulares malignas caracterizadas por el crecimiento no regulado y la falta de diferenciación. La psoriasis es otra enfermedad que se caracteriza por la proliferación celular incontrolada o anormal. La psoriasis es una enfermedad de la piel crónica común caracterizada por la presencia de escamas y placas secas. La enfermedad es el resultado de la hiperproliferación de la epidermis y de la diferenciación incompleta de los queratinocitos. La psoriasis implica con frecuencia el cuero cabelludo, codos, rodillas, espalda, glúteos, uñas, cejas y regiones genitales, y puede oscilar en gravedad desde leve a sumamente debilitante, provocando la artritis psoriásica, la psoriasis pustular y la dermatitis psoriásica exfoliativa. No existe, actualmente, ninguna cura terapéutica general para la psoriasis. Aunque los casos más leves son tratados con frecuencia con corticoesteroides tópicos, los casos más graves pueden tratarse con agentes antiproliferantes, tales como el antimetabolito metotrexato, la hidroxiurea inhibidora de la síntesis del ADN y la colquicina destructora de microtúbulos.

Otras enfermedades asociadas a un nivel de proliferación celular anormalmente alto incluyen la restenosis, están implicadas las células del músculo liso vascular; enfermedades inflamatorias, en las que están implicadas las células endoteliales, las células inflamatorias y las células glomerulares; el infarto de miocardio, en el que están implicadas las células del músculo cardíaco; la nefritis glomerular, en la que están implicadas las células renales; el rechazo al trasplante, en el que están implicadas las células endoteliales; y las enfermedades infecciosas tales como la infección por el VIH y el paludismo, en las que están implicadas determinadas células inmunitarias y/u otras células infectadas.

La inhibición de la proliferación celular puede ser ocasionada por varios mecanismos, que incluyen: agentes alquilantes; inhibidores de la topoisomerasa; análogos de nucleótidos; antibióticos; antagonistas hormonales; y agentes dañinos para el ácido nucleico; entre otros. Un mecanismo farmacológicamente importante de inhibición de la proliferación celular es mediante la unión de la tubulina. La tubulina es un dímero asimétrico compuesto de subunidades alfa y beta, que polimerizan para formar componentes estructurales del citoesqueleto denominados microtúbulos. Los microtúbulos deben ser muy dinámicos con el fin de llevar a cabo muchas de sus funciones. En determinadas etapas del ciclo celular, o en particulares tipos de células u orgánulos, se necesitan microtúbulos estables, tal como para el transporte en el interior de los axones o para el movimiento ciliar y flagelar. Los microtúbulos se ensamblan durante la fase G2 del ciclo celular, y participan en la formación del huso mitósico lo que facilita la segregación de cromátidas hermanas durante el proceso de la división celular. La función esencial de los microtúbulos en la división celular y la capacidad de los fármacos que interactúan con la tubulina para interferir en el ciclo celular han hecho que la tubulina sea una diana lograda para las aplicaciones que incluyen fármacos contra el cáncer, fungicidas y herbicidas. Los ligandos de tubulina típicos tales como la colquicina, paclitaxel, los alcaloides de los Vincas tales como vinblastina, los epotilones, las halicondrinas, benomilo y mebendazol inhiben directamente la división celular uniéndose a la tubulina que conduce a la interrupción del ciclo celular en el límite G2/M de la mitosis. Este mecanismo es la base del valor terapéutico de los compuestos de este tipo, tal como el tratamiento del intestino como colquicina, la restenosis con paclitaxel, el cáncer con paclitaxel, vinblastina, epotilones y halicondrinas, y las infecciones fúngicas con benomilo y el paludismo y los helmintos con mebendazol.

La interferencia con la dinámica o la estabilidad de los microtúbulos pueden inhibir la división celular de varias maneras. Tanto la estabilización de los microtúbulos o la inhibición de su polimerización evitará la reestructuración del citoesqueleto que se necesita en varios puntos en el ciclo celular y conduce a una interrupción de la evolución de la célula desde una etapa en el ciclo celular a la siguiente. Tres clases principales de fármacos que se unen a la tubulina, a saber análogos de colquicina, alcaloides del vinca y los taxanos, se han identificado, presentando cada uno un punto de unión específico en la molécula de β-tubulina. EL paclitaxel (TaxolTM) y los taxanos relacionados representan una clase de fármacos que estabilizan los microtúbulos, proceso que conduce por último a la "congelación" de las estructuras tubulares de modo que no pueden reestructurarse (Jordan M. A. y Wilson L., 1998). La interrupción posterior en la mitosis provoca que el mecanismo apoptósico ocasione la muerte celular. Un número de análogos de colquicina, así como varios otros compuestos que se unen en el mismo punto en la β-tubulina que la colquicina desestabilizan la polimerización de la tubulina y desestabilizan la formación microtubular. La vinblastina y varios otros fármacos relacionados con los vinca se unen a otro punto distinto del punto de la colquicina. Los compuestos que se unen al punto de los vinca evitan la formación de microtúbulos y desestabilizan los microtúbulos (Jordan et al., 1986; Rai y Wolff (1996)). Esta invención se refiere por consiguiente a los compuestos que modulan

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potencialmente la dinámica de los microtúbulos mediante la unión a la tubulina.

Por lo tanto, el objetivo de la presente invención consiste en proporcionar compuestos que son directa o indirectamente tóxicos para dividir activamente las células y son útiles en el tratamiento del cáncer, las infecciones víricas y bacterianas, la restenosis vascular, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunitarias o la psoriasis. La presente invención se refiere también a composiciones terapéuticas para el tratamiento de dichas enfermedades. Existen otros aspectos de la invención para proporcionar la destrucción de células activamente proliferantes, tales como células cancerosas, bacterianas o epiteliales, y que tratan todos los tipos de cánceres, infecciones, enfermedades inflamatorias y generalmente proliferantes. Un aspecto adicional se refiere al tratamiento de otras enfermedades caracterizadas por la presencia de células que proliferan rápidamente, tales como la psoriasis y otros trastornos de la piel.

La invención puede utilizarse en el tratamiento de sarcomas, carcinomas y/o leucemias. Las enfermedades ilustrativas para las que puede utilizarse la presente invención sola o como parte de un régimen de tratamiento incluyen: fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angioarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma epidermoide, carcinoma basocelular, adenocarcinoma, carcinoma de las glándulas sudoríparas, carcinoma de las glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cistoadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer del cuello uterino, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar microcítico, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma.

La invención puede utilizarse para tratar trastornos tales como los carcinomas que se forman en el tejido de las mamas, la próstata, el riñón, la vejiga o el colon.

La invención puede utilizarse también para tratar trastornos hiperplásicos o neoplásicos que... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general (V)

**(Ver fórmula)**

o sus profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas, enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables, en la que: X1 y X2 son N y X3 y X4 son C sustituidos independientemente con Y;

R1 es H, alquilo C1-6, alquilo C1-6NR5R6, alquilo C1-6NR5COR6, alquilo C1-6NR5SO2R6, alquilo C1-6CO2R5, alquilo C1-6 CONR5R6, en la que R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo C1-4, arilo, hetarilo, alquil C1-4 arilo, alquil C1-4 hetarilo o pueden estar unidos para formar un anillo de 3 a 8 eslabones opcionalmente sustituido que contiene un átomo seleccionado de entre O, S y NR7;

R7 se selecciona de entre H y alquilo C1-4;

R2 se selecciona de entre OH, alquilo OC1-6, alquilo C1-6OH, alquilo OC2-6OH, alquilo C1-6NR8R9, alquilo OC220 6NR8R9, alquilo C1-6NR8COR9, alquilo OC2-6NR8COR9, alquil C1-6 hetarilo, alquil OC2-6 hetarilo, OCONR8R9, NR8COOR9, NR10CONR8R9, CONR8R9 y NR8COR12;

R8 y R9 son cada uno independientemente H, alquilo C1-4, alquilo C1-4NR11R13, hetarilo o ciclohetalquil, o pueden estar unidos para formar un anillo de 3 a 8 eslabones sustituido opcionalmente que contiene opcionalmente un 25 átomo seleccionado de entre O, S y NR14;

R12 es alquilo C2-4, alquilo C1-4NR11R13, hetarilo o ciclohetalquilo;

R11 y R13 son cada uno independientemente H o alquilo C1-4, o puede unirse para formar un anillo de 3 a 8 30 eslabones sustituido opcionalmente que contiene un átomo seleccionado de entre O, S y NR14;

R14 se selecciona de entre H y alquilo C1-4;

R10 es H o alquilo C1-4; 35 R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo C1-4, OH, alquilo OC1-4, CF3, u OCF3;

Q es alquilo C1-4;

40 W se selecciona de entre alquilo C1-4 y alquenilo C2-6; en la que alquilo C1-4 o alquenilo C2-6 pueden sustituirse opcionalmente con alquilo C1-4, OH, alquilo OC1-4 o NR15R16;

R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo C1-4, alquil C1-4 cicloalquilo, alquil C1-4 ciclohetalquil, arilo o hetarilo, o pueden unirse para formar un anillo de 3 a 8 eslabones sustituido opcionalmente que contiene un átomo 45 seleccionado de entre O, S y NR17;

R17 se selecciona de entre H y alquilo C1-4;

A es arilo, hetarilo sustituido opcionalmente con 0 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de entre

50 halógeno, alquilo C1-4, CF3, arilo, hetarilo, OCF3, alquilo OC1-4, alquilo OC2-5NR18R19, Oarilo, Ohetarilo, CO2R18, CONR18R19, NR18R19, alquilo C1-4NR18R19, NR20alquilo C1-4NR18R19, NR18COR19, NR20CONR18R19 y NR18SO2R19;

R18 y R19 son cada uno independientemente H, alquilo C1-4, alquilo C1-4 ciclohetalquilo, arilo, hetarilo, alquil C1-4 arilo 55 o alquil C1-4 hetarilo, o pueden unirse para formar un anillo de 3 a 8 eslabones opcionalmente sustituido que contiene un átomo seleccionado de entre O, S y NR21;

R21 se selecciona de entre H y alquilo C1-4;

60 R20 se selecciona de entre H y alquilo C1-4;

R22 y R23 son cada uno independientemente H o alquilo C1-4;

5 en los que los profármacos se seleccionan de entre fosfatos ácidos, sales de fosfato y ésteres de fosfato unidos por un enlace fósforo-oxígeno a un OH libre del compuesto de fórmula general (V),

en la que el compuesto no es N-{2-[4-(benciloxi)fenil]4-pirimidinil}fenilalalinato de metilo ni (N-{2-[4-(benciloxi)fenil]410 pirimidinil}fenilalanina.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 se selecciona de entre alquilo C1-6OH, alquilo OC2-6OH, alquilo C1-6NR8R9, alquilo OC2-6NR8R9, alquilo C1-6NR8COR9, alquilo OC2-6NR8COR9, alquil C1-6 hetarilo, alquil OC2-6 hetarilo, OCONR8R9, NR8COOR9, NR10CONR8R9, CONR8R9 y NR8COR12.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que:

R1 es H, alquilo C1-6, alquilo C1-6NR5R6, en la que R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo C1-4, arilo, hetarilo, o pueden estar unidos para formar un anillo de 3 a 8 eslabones opcionalmente sustituido que contiene un 20 átomo seleccionado de entre O, S y NR7;

Q es CH;

W se selecciona de entre alquilo C1-4 y alquenilo C2-6; en el que alquilo C1-4 o alquenilo C2-6 pueden sustituirse 25 opcionalmente con alquilo C1-4, OH, alquilo OC1-4 o NR15R16;

R15 y R16 son cada uno independientemente H, alquilo C1-4, o pueden unirse para formar un anillo de 3 a 8 eslabones opcionalmente sustituido que contiene un átomo seleccionado de entre O, S y NR17; A es arilo o hetarilo opcionalmente sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-4, CF3, arilo, hetarilo, OCF3, alquilo OC1-4, alquilo OC2-5NR18R19, Oarilo, Ohetarilo, CO2R18, CONR18R19, NR18R19, alquilo C1-4NR18R19, NR20alquilo C1-4NR18R19, NR18COR19, NR20CONR18R19 y NR18SO2R19; e Y se selecciona de entre H, alquilo C1-4, OH y NR22R23.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que cuando A es arilo es fenilo o naftilo insustituido.

40 5. Compuesto según la reivindicación 2, en el que el compuesto se selecciona de entre el grupo constituido por:

**(Ver fórmula)**

6. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo constituido por:

**(Ver fórmula)**

7. Compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

10 o su profármaco, sal, hidrato, solvato, forma cristalina, enantiómero o diastereómero.

8. Composición que comprende un vehículo y por lo menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o composición según la reivindicación 8 para su utilización en el tratamiento de un trastorno o enfermedad relacionado con la hiperproliferación en un paciente.

10. Compuesto o composición según la reivindicación 9, en el que el trastorno o enfermedad relacionado con la

hiperproliferación se puede tratar mediante la modulación de la polimerización de microtúbulos. 20

11. Compuesto o composición según la reivindicación 9 ó 10, en el que el trastorno o enfermedad relacionado con la hiperproliferación se selecciona de entre el grupo constituido por cáncer, enfermedades infecciosas, restenosis vascular o enfermedades inflamatorias.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o composición según la reivindicación 8 para su utilización en el tratamiento de un trastorno o enfermedad relacionado con la proteína-cinasa en un paciente.

13. Compuesto o composición según la reivindicación 12, en el que el trastorno o enfermedad relacionado con la

proteína-cinasa se selecciona de entre el grupo constituido por atopía, hipersensibilidad mediada por células, 30 enfermedades reumáticas, otras enfermedades autoinmunitarias y enfermedades víricas.

14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o composición según la reivindicación 8 para su utilización en el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas a la inflamación y la infección.

15. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o de una composición según la

5 reivindicación 8 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de (a) un trastorno o enfermedad relacionado con la hiperproliferación, (b) un trastorno o enfermedad relacionado con la proteína-cinasa, o (c) enfermedades o afecciones asociadas a la inflamación y la infección.