Un compuesto de formula general I **Fórmula**

o profarmacos,

sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas o diastereomeros farmaceuticamente aceptables delmismo, en el que:

cada uno de X1, X2, X3, X4 es carbono, en el que uno esta sustituido con Z y el resto independientementecon Y; o uno de X1, X2, X3, X4 es N, y los otros son carbono, en el que un carbono esta sustituido con Z y elresto independientemente con Y;

A es un anillo que esta seleccionado de:

en el que D esta seleccionado de H, alquilo C1-4, halogeno, amino;

Q es un enlace, halogeno, alquilo C1-4, O, S, SO, SO2, CO, CS;

W es:

(i) NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1-4, alquilo C1-4-CF3, arilo, hetarilo,

alquilarilo C1-4, alquilhetarilo C1-4, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6, ciclohetalquilo, alquilo C1-4-cicloalquilo,

alquilo C1-4 ciclohetalquilo, o R1 y R2 se unen para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente

sustituido que contiene opcionalmente un atomo que esta seleccionado de O, S, NR3; y R3 esta

seleccionado de H, alquilo C1-4, arilo, hetarilo, alquilarilo C1-4, alquilo C1-4-hetarilo, COR4 en el que R4 estaseleccionado de H, alquilo C1-4, arilo, hetarilo;

O

(ii) H, alquilo C1-4, arilo, hetarilo, cicloalquilo C3-8, ciclohetalquilo, alquilarilo C1-4, alquilhetarilo C1-4,

cicloalquilo C3-8, alquilo C1-4-cicloalquilo, alquilo C1-4 ciclohetalquilo;

Y es H, halogeno, CN, CF3, nitro, OH, alquilo C1-4, alquilo C1-4-NR5R6, alquilhetarilo C1-4, O-alquilo C1-4, O-alquiloC2-4-O-alquilo C1-4, O-alquilo C1-4-NR5R6, O-alquilhetarilo C1-4, O-alquilo C1-4-ciclohetalquilo, S-alquilo C1-4, S-alquilo C2-4-O-alquilo C1-4, S-alquilo C1-4-NR5R6, NR5R6, NR5COR6, NR5SO2R6; y cada uno de R5 y R6 esindependientemente H, alquilo C1-4, o pueden unirse para formar un anillo de 3-6 miembros opcionalmentesustituido que contiene opcionalmente un atomo que esta seleccionado de O, S, NR7 y R7 esta seleccionado de H,alquilo C1-4, arilo, hetarilo, alquilarilo C1-4, alquilhetarilo C1-4;

Inhibidores de quinasa selectivos

5 Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de los inhibidores de proteínas tirosina quinasa, en particular a la familia JAK de las proteínas tirosina quinasa.

Antecedentes de la invención

Las proteínas quinasa son una familia de enzimas que catalizan la fosforilación de residuos específicos en las proteínas. En general, las proteínas quinasa caen en varios grupos; aquellos que preferentemente fosforilan los residuos de serina y/o de treonina, aquellos que preferentemente fosforilan los residuos de tirosina y aquellos que

fosforilan los residuos tanto de tirosina como de Ser/Thr. Las proteínas quinasa son, por lo tanto, elementos clave en las rutas de transducción de señales responsables de la transducción de las señales extracelulares, incluyendo la acción de citocinas sobre sus receptores, a los núcleos, desencadenando varios eventos biológicos. Los muchos papeles de las proteínas quinasa en la fisiología celular normal incluyen el control del ciclo celular y el crecimiento celular, la diferenciación y la apoptosis, la movilidad celular y la mitogénesis.

Las proteínas quinasa incluyen, por ejemplo, pero sin limitación, los miembros de la familia de proteínas tirosina quinasa, (PTK) , que a su vez puede dividirse en las PTK citoplásmicas y los receptores–PTK (RTK) . Las PTK citoplasmáticas incluyen la familia SRC, (incluyendo: BLK; FGR; FYN; HCK; LCK; LYN; SRC; YES e YRK) ; la familia BRK (incluyendo: BRK; FRK, SAD; y SRM) ; la familia CSK (incluyendo: CSK y CTK) ; la familia BTK, (incluyendo 25 BTK; ITK; TEC; MKK2 y TXK) , la familia Janus quinasa, (incluyendo: JAKI, JAK2, JAK3 y Tyk2) , la familia FAK (incluyendo FAK y PTK2) ; la familia Fes (incluyendo FES y FER) , la familia ZAP70 (incluyendo ZAP70 y SYK) ; la familia ACK (incluyendo ACK1 y ACK2) ; y la familia Abl (incluyendo ABL y ARG) . La familia RTK incluye la familia de receptores de EGF (incluyendo EGFR, HER2, HER3 y HER4) ; la familia de receptores de insulina (incluyendo INS– R e IGF1–R) ; la familia de receptores de PDGF (incluyendo PDGPRα, PDGPRβ, CSF1R, KIT, FLK2) ; la familia de receptores de VEGF (incluyendo: FLT1, FLK1 y FLT4) ; la familia de receptores de FGF (incluyendo FGFR1, FGFR2, FGFR3 y FCFR4) ; la familia CCK4 (incluyendo CCK4) ; la familia MET (incluyendo MET y RON) ; la familia TRK (incluyendo TRKA, TRKB, y TRKC) ; la familia AXL (incluyendo AXL, MER, y SKY) ; la familia TTE/TEK (incluyendo TIE y TIE2/TEK) ; la familia EPH (incluyendo EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB5, EPHB6) ; la familia RYK (incluyendo RYK) ; la familia MCK (incluyendo

MCK y TYRO10) ; la familia ROS (incluyendo ROS) ; la familia RET (incluyendo REI) ; la familia LTK (incluyendo LTK y ALK) ; la familia ROR (incluyendo ROR1 y ROR2) ; la familia Musk (incluyendo Musk) ; la familia LMR (incluyendo LMR1, LMR2 y LMR3) ; y la familia SuRTK106 (incluyendo SuRTK106) .

De forma análoga, las quinasas específicas de serina /treonina comprenden una serie de subfamilias diferentes, incluyendo: las quinasas reguladas por señal extracelular, (p42/ERK2 y p44/ERKI) ; quinasa de NH2–terminal c–Jun (JNK) ; proteínas quinasa de unión a elemento sensible a cAMP (CREBK) ; quinasa dependiente de cAMP (CAPK) ; proteína quinasa activada por proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK y sus parientes) ; proteína quinasa activada por estrés p38/SAPK2; quinasa activada por mitógeno y por estrés (MSK) ; proteínas quinasa, PKA, PKB y PKC, entre otros.

45 Además, los genomas de una serie de organismos patógenos poseen unos genes que codifican para las proteínas quinasa. Por ejemplo, el parásito de la malaria Plasmodium falciparum y virus tales como los virus VPH y de la hepatitis parecen portar genes relacionados con la quinasa.

Una actividad de la proteína quinasa inadecuadamente alta ha estado implicada en muchas enfermedades que son resultado de una función celular anómala. Esto podría surgir o bien directa o bien indirectamente, por ejemplo por fallo de los mecanismos de control adecuados para la quinasa, en relación, por ejemplo, con la mutación, sobreexpresión o activación inadecuada de la enzima; o por sobre o subproducción de citocinas o factores de crecimiento que participan también en la transducción de señales aguas arriba o aguas abajo de la quinasa. En la

55 totalidad de estos casos, podría esperarse que la inhibición selectiva de la acción de la quinasa tuviera un efecto beneficioso. Las enfermedades en las que una actividad de la quinasa anómala ha estado implicada incluyen: diabetes; reestenosis; aterosclerosis; fibrosis del hígado y del riñón; enfermedades oculares; trastornos mielo– y linfoproliferativos; cáncer, tal como el cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, leucemia y linfoma; y, enfermedad autoinmunitaria tal como dermatitis atópica, asma, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, psoriasis, síndrome de Crouzon, acondroplasia, y displasia tanatofórica.

La familia JAK de las proteínas tirosina quinasa (PTK) juega un papel central en la regulación dependiente de citocina de la proliferación y función final de varios tipos importantes de células del sistema inmunitario.

65 Una comparación directa de los cuatro miembros de la familia JAK de mamífero conocidos en la actualidad revela la presencia de siete dominios sumamente conservados (Harpur y col., 1992) . Al buscar una nomenclatura para los

dominios sumamente conservados característicos de esta familia de las PTK, la clasificación usada estuvo guiada por el enfoque de Pawson y colaboradores (Sadowski y col., 1986) en su tratamiento de los dominios de homología SRC (SH) . Los dominios se han enumerado en consecuencia con la mayor parte del dominio de homología de extremo C–terminal C designado Dominio de homología de JAK 1 (JH1) . El siguiente dominio de extremo N–terminal 5 a JH1 es el relacionado con el dominio de quinasa, designado en el presente caso como el dominio JH2. Cada dominio se enumera a continuación hasta el JH7 ubicado en el extremo N–terminal. El alto grado de conservación de estos dominios de homología de JAK (JH) sugiere que es probable que cada uno de éstos juegue un papel importante en los procesos celulares en los que actúan estas proteínas. Sin embargo, los límites de los dominios de homología de JAK son arbitrarios, y pueden o pueden no definir unos dominios funcionales. Sin embargo, su

delimitación es un dispositivo útil para ayudar a la consideración de la similitud estructural global de esta clase de proteínas.

El rasgo más característico de la familia JAK de las PTK es la posesión de dos dominios relacionados con la quinasa (JH1 y JH2) (Wilks y col., 1991) . El dominio de PTK putativo de JAK1 (JH1) contiene motivos sumamente 15 conservados típicos de los dominios de PTK, incluyendo la presencia de un residuo de tirosina en la posición 1022 ubicado 11 residuos de manera C–terminal hacia el subdominio VII, lo que se considera un diagnóstico de pertenencia de la clase específica de tirosina del Alineamiento de proteínas quinasa del dominio PTK de JAK1 humano (255 aminoácidos) , con otros miembros de la clase PTK de las proteínas reveló homología con otras PTK funcionales (por ejemplo, un 28 % de identidad con c–fes (Wilks y Kurban, 1988) y un 37 % de homología con TRK 20 (Kozma y col., 1988) ) . Los dominios de JH1 de cada uno de los miembros de la familia JAK poseen una idiosincrasia interesante dentro del motivo de subdominio VIII sumamente conservado (residuos 1015 a 1027 en JAK2) , que se cree que se encuentra cerca del sitio activo, y que define especificidad de substrato. Los residuos de fenilalanina y de tirosina que flanquean el triptófano conservado en este motivo son únicos para la familia JAK, de las PTK. Aparte de este elemento, los dominios de JH1 de cada uno de los miembros de la familia JAK son unos dominios de PTK

típicos. Además, hay una identidad de secuencia en la familia JAK, particularmente en y alrededor del sitio de unión de ATP (figura 1) .

El papel central que juega la familia JAK de las proteínas tirosina quinasa en la regulación dependiente de la citocina de la proliferación y la función final de varios tipos importantes de células significa que los agentes que inhiben JAK 30 son útiles en la prevención y la quimioterapia de patologías que dependen... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general I

o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:

cada uno de X1, X2, X3, X4 es carbono, en el que uno está sustituido con Z y el resto independientemente con Y; o uno de X1, X2, X3, X4 es N, y los otros son carbono, en el que un carbono está sustituido con Z y el resto independientemente con Y; A es un anillo que está seleccionado de:

en el que D está seleccionado de H, alquilo C1–4, halógeno, amino; Q es un enlace, halógeno, alquilo C1–4, O, S, SO, SO2, CO, CS; W es:

(i) NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1–4, alquilo C1–4–CF3, arilo, hetarilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4, cicloalquilo C3–8, alquenilo C2–6, ciclohetalquilo, alquilo C1–4–cicloalquilo, alquilo C1–4 ciclohetalquilo, o R1 y R2 se unen para formar un anillo de 3–8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo que está seleccionado de O, S, NR3; y R3 está

seleccionado de H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo, alquilarilo C1–4, alquilo C1–4–hetarilo, COR4 en el que R4 está seleccionado de H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo; O

(ii) H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo, cicloalquilo C3–8, ciclohetalquilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4, cicloalquilo C3–8, alquilo C1–4–cicloalquilo, alquilo C1–4 ciclohetalquilo;

Y es H, halógeno, CN, CF3, nitro, OH, alquilo C1–4, alquilo C1–4–NR5R6, alquilhetarilo C1–4, O–alquilo C1–4, O–alquilo C2–4–O–alquilo C1–4, O–alquilo C1–4–NR5R6, O–alquilhetarilo C1–4, O–alquilo C1–4–ciclohetalquilo, S–alquilo C1–4, S– alquilo C2–4–O–alquilo C1–4, S–alquilo C1–4–NR5R6, NR5R6, NR5COR6, NR5SO2R6; y cada uno de R5 y R6 es independientemente H, alquilo C1–4, o pueden unirse para formar un anillo de 3–6 miembros opcionalmente

sustituido que contiene opcionalmente un átomo que está seleccionado de O, S, NR7 y R7 está seleccionado de H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4; Z está seleccionado de:

en el que R8 está seleccionado de H, alquilo C1–4 R9 y R10 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1–4, alquilo C1–4–NR12R13, alquilo C1–4–

OR12, alquilhetarilo C1–4; R11 está seleccionado de OH, O–alquilo C1–4, NR12R13; n es 0–4; en el que R12 y R13 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1–4, o pueden unirse para formar un anillo de 3–8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo que está

seleccionado de O, S, NR14; y R14 está seleccionado de H, alquilo C1–4; y en el que dichos profármacos están seleccionados de:

– compuestos en los que un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más

residuos de aminoácido, se une covalentemente a través de un enlace peptídico a un grupo amino 15 libre de dicho compuesto de fórmula I;

– compuestos en los que un carbonato, carbamato, amida o éster alquílico está unido covalentemente a un grupo amino o hidroxilo libre de dicho compuesto de fórmula I, a través de una cadena lateral de profármaco de carbono carabonílico; y

– derivados de fosfato en los que la cadena lateral de profármaco se une a través de un enlace 20 fósforo–oxígeno a un hidroxilo libre de dicho compuesto de fórmula I.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula II:

o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas cristalinas o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:

cada uno de X1, X2, X3, X4 es carbono, en el que uno está sustituido con Z y el resto independientemente con Y; o uno de X1, X2, X3, X4 es N, y los otros son carbono, en el que un carbono está sustituido con Z y el resto independientemente con Y; A es un anillo que está seleccionado de:

en el que D está seleccionado de H, alquilo C1–4, halógeno, amino; Q es un enlace, halógeno, alquilo C1–4, O, S, SO, SO2, CO, CS; W es:

(i) NR1R2, en el que R1 y R2 son independientemente H, alquilo C1–4, alquilo C1–4–CF3, arilo, hetarilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4, cicloalquilo C3–8, alquenilo C2–6, ciclohetalquilo, alquilo C1–4–cicloalquilo, alquilo C1–4 ciclohetalquilo, o R1 y R2 se unen para formar un anillo de 3–8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo que está seleccionado

45 de O, S, NR3; y R3 está seleccionado de H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4, COR4 en el que R4 está seleccionado de H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo; O

(ii) W es H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo, cicloalquilo C3–8, ciclohetalquilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4, cicloalquilo C3–8, alquilo C1–4–cicloalquilo, alquilo C1–4 ciclohetalquilo;

Y es H, halógeno, CN, CF3, nitro, OH, alquilo C1–4, alquilo C1–4–NR5R6, alquilhetarilo C1–4, O–alquilo C1–4, O–alquilo C2–4–O–alquilo C1–4, O–alquilo C1–4–NR5R6, O–alquilhetarilo C1–4, O–alquilo C1–4–ciclohetalquilo, S–alquilo C1–4, S–alquilo C2–4–O–alquilo C1–4, S–alquilo C1–4–NR5R6, NR5R6, NR5COR6, NR5SO2R6; y cada uno de R5 y R6 es independientemente H, alquilo C1–4, o pueden unirse para formar un anillo de 3–6

miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo que está seleccionado de O, S, NR7 y R7 está seleccionado de H, alquilo C1–4, arilo, hetarilo, alquilarilo C1–4, alquilhetarilo C1–4; Z está seleccionado de:

en el que R8 está seleccionado de H, alquilo C1–4; R9 y R10 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1–4, alquilo C1–4–NR12R13, alquilo C1–4–OR12, alquilhetarilo C1–4; R11 está seleccionado de OH, O–alquilo C1–4, NR12R13;

n es 0–4; en el que: R12 y R13 están seleccionados independientemente de H, alquilo C1–4, o pueden unirse para formar un anillo de 3–8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo que está seleccionado de O, S, NR14; y R14 está seleccionado de H, alquilo C1–4; y en el que dichos profármacos están seleccionados de:

– compuestos en los que un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más residuos de aminoácido, se une covalentemente a través de un enlace peptídico a un grupo amino libre de dicho compuesto de fórmula I;

– compuestos en los que un carbonato, carbamato, amida o éster alquílico está unido

covalentemente a un grupo amino o hidroxilo libre de dicho compuesto de fórmula I, a través de una cadena lateral de profármaco de carbono carabonílico; y

– derivados de fosfato en los que la cadena lateral de profármaco se une a través de un enlace fósforo–oxígeno a un hidroxilo libre de dicho compuesto de fórmula I.

3. Un compuesto que está seleccionado del grupo que consiste en:

.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto inhibe de 5 forma irreversible JAK–3.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto inhibe de forma selectiva JAK 3 con respecto a JAK 1 o JAK 2.

6. Una composición que comprende un vehículo y al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Por lo menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición de acuerdo con la reivindicación 6, para su uso en un método para tratar una patología que está seleccionada del grupo

que consiste en atopia, hipersensibilidad mediada por células, enfermedades reumáticas, transplante, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedades virales, enfermedades proliferativas y cáncer.

8. Un compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la atopia está seleccionada de asma

alérgico, dermatitis atópica y rinitis alérgica. 20

9. Un compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la hipersensibilidad mediada por células es dermatitis alérgica de contacto o neumonitis por hipersensibilidad.

10. Un compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la enfermedad reumática está

seleccionada del grupo que consiste en lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, artritis juvenil, síndrome de Sjögren, esclerodermia, polimiositis, espondilitis anquilosante y artritis psoriásica.

11. Un compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el transplante es rechazo de

transplante, maduración de células B o proliferación de células T. 30

12. Un compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la enfermedad viral está causada por un virus que está seleccionado del grupo que consiste en el virus de Epstein Barr, hepatitis B, hepatitis C, VIH, VLTH 1, virus Varicela–Zóster y virus del papiloma humano.

13. Un compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el cáncer es leucemia, linfoma o cáncer de próstata.

14. Por lo menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición de acuerdo con la reivindicación 6, para su uso en un método para tratar una patología que está seleccionada del grupo

que consiste en la enfermedad de Alzheimer, asma, eccema, alergia alimentaria, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, inflamación cutánea y supresión inmunitaria por tumor sólido.

15. Por lo menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición de

acuerdo con la reivindicación 6, para su uso como un agente inmunosupresor. 45

16. Un compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el uso del agente inmunosupresor es para el tratamiento de patologías que están seleccionados del grupo que consiste en transplantes de órganos, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes de tipo I, complicaciones de diabetes, asma, dermatitis atópica, trastornos de tiroides autoinmunitarios, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.