Resolución de (+-)-fenil[4-[4-[[[4'-(trifluorometil)-2-bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo.

Procedimiento para aislar (2S)-fenil[4-[4-[[[4'-(trifluorometil)-2-bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato demetilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a partir de (±)-fenil[4-[4-[[[4'-(trifluorometil)-2-bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo o una sal de adición de ácido del mismo mediante lasetapas consecutivas de

a) mezclar (±)-fenil[4-[4-[[[4'-(trifluorometil)-2-bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo o una sal deadición de ácido del mismo con una cantidad adecuada de ácido (S)-N-[(4-metoxifenil)sulfonil]glutámico o una sal demetal alcalino o alcalinotérreo del mismo en un disolvente adecuado a una temperatura elevada;

b) enfriar la mezcla de la etapa a) y recoger la sal de ácido (S)-N-[(4-metoxifenil)sulfonil]glutámico de (2S)-fenil[4-[4-[[[4'-(trifluorometil)-2-bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo y reservar el filtrado que comprendela sal de ácido (S)-N-[(4-metoxifenil)sulfonil]glutámico de (2R)-fenil[4-[4-[[[4'-(trifluorometil)-2-bifenilil]carbonil]amino]-fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo; y

c) liberar el (2S)-fenil[4-[4-[[[4'-(trifluorometil)-2-bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo de dichasal precipitada;

y opcionalmente convertir el (2S)-fenil[4-[4-[[[4'-(trifluorometil)-2-bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato demetilo en una sal farmacéuticamente aceptable.

Resolución de (±) -fenil[4-[4-[[[4’- (trifluorometil) -2-bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo La presente invención se refiere a un procedimiento de resolución de (±) -fenil[4-[4-[[[4’- (trifluorometil) -2bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo para aislar el inhibidor de MTP (proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos) , (2S) -fenil[4-[4-[[ (4’- (trifluorometil) -2-bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo y a un procedimiento de epimerización para racemizar (2R) -fenil[4-[4-[[[4’- (trifluorometil) -2bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo.

El inhibidor de MTP (2S) -fenil[4-[4-[[[4’- (trifluorometil) -2-bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo es una molécula pequeña, dirigida a enterocitos, inhibidora de la proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos (MTP) . Este compuesto se metaboliza fácilmente en el plasma, proporcionando concentraciones plasmáticas sistémicas muy bajas y está diseñada para inhibir predominantemente MTP intestinal dando como resultado la inhibición de la absorción de triglicéridos tras las comidas pero tiene efectos limitados sobre el hígado. Se da a conocer en el documento WO-02/20501 para su uso en el tratamiento de trastornos tales como obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, diabetes tipo 2, aterosclerosis y para la reducción de los niveles plasmáticos de triglicéridos séricos posprandiales.

El inhibidor de MTP (2S) -fenil[4-[4-[[[4’- (trifluorometil) -2-bifenilil]-carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo tiene la siguiente estructura y se denominará “ (S) -compuesto A”. Este compuesto se ha dado a conocer en la solicitud internacional WO-02/20501 como compuesto (230) que tiene una rotación óptica específica de []=

α

+27, 69º (c = 24, 95 mg/5 ml en CH3OH) . Por tanto, este compuesto también se ha denominado éster metílico del ácido (+) -fenil- (4-{4-[ (4’- (trifluorometil-bifenil-2-carbonil) -amino]-fenil}-piperidin-1-il) -acético.

(S) -compuesto A

La imagen especular del “ (S) -compuesto A” es (2R) -fenil[4-[4-[[[4’- (trifluorometil) -2-bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1piperidinil]acetato de metilo y se da a conocer en el documento WO-02/20501 como compuesto (229) que tiene una rotación óptica específica de []de -28, 86º (c = 24, 95 mg/5 ml en CH3OH) . Este compuesto se denominará como α

“ (R) -compuesto A”.

(R) -compuesto A

La mezcla 1:1 de los enantiómeros “ (S) -compuesto A” y “ (R) -compuesto A” se denomina el racemato “ (±) -compuesto A”, o con el nombre químico (±) -fenil[4-[4-[[[4’- (trifluorometil) -2-bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de 35 metilo, que se ha dado a conocer en el documento WO-02/20501 como compuesto (41) que tiene la siguiente estructura:

(±) -compuesto A

Para garantizar un suministro suficiente de “ (S) -compuesto A” para el desarrollo clínico y su venta, se requiere un procedimiento eficaz que puede llevarse a cabo a gran escala comercial.

Es un objeto de la invención proporcionar un procedimiento para la preparación de (2S) -fenil[4-[4-[[[4’- (trifluorometil) 2-bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo (es decir, “ (S) -compuesto A”) que es altamente eficaz (es decir, alto rendimiento y alta pureza enantiomérica en una sola etapa) y que es adecuado para el funcionamiento a gran escala comercial.

La presente invención se refiere a un procedimiento para aislar “ (S) -compuesto A” mediante la resolución del “ (±) compuesto A” a través de la formación de sales diastereoisoméricas con el agente de resolución ácido (S) -N-[ (4metoxifenil) sulfonil]glutámico.

Varios ácidos quirales se han sometido a prueba como agente de resolución óptica para la resolución de “ (±)

compuesto A” e inesperadamente se ha hallado que el ácido (S) -N-[ (4-metoxifenil) sulfonil]glutámico dio el rendimiento más alto del enantiómero deseado “ (S) -compuesto A” con la pura enantiomérica más alta.

La presente invención también se refiere a un procedimiento para racemizar “ (R) -compuesto A” para dar “ (±) compuesto A” que entonces puede resolverse de nuevo según la presente invención. Este procedimiento de epimerización o racemización es un objeto adicional de la presente invención y hace posible en principio convertir el “ (±) -compuesto A” de partida casi cuantitativamente en el enantiómero deseado “ (S) -compuesto A”.

El término “enantiómero” se refiere a moléculas de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Los enantiómeros se designan normalmente usando los estereodescriptores (R) y (S) para describir la configuración absoluta según las reglas de secuencia de Cahn-Ingold-Prelog. También puede indicarse la estereoisomería mediante el sentido de la rotación de luz polarizada usando o bien (+) o dextrógiro para indicar una rotación a la derecha, o bien (-) o levógiro para indicar una rotación a la izquierda.

El término exceso enantiomérico (e.e.) lo conoce bien el experto en estereoquímica. Par una mezcla de enantiómeros (+) y (-) , con composición dada como las fracciones en peso o molar de F (+) y F (-) [donde F (+) + F (-) = 1], el exceso enantiomérico para F (*) se define como F (+) - F (-) y el exceso enantiomérico en porcentaje como 100*[F (+) - F (-) ]. La razón enantiomérica se define como la razón del porcentaje de un enantiómero en una mezcla con respecto al del otro tal como, por ejemplo 80:20.

En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento para aislar (2S) -fenil[4-[4-[[[4’- (trifluorometil) -2bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a partir de (±) -fenil[4-[4-[[[4’- (trifluorometil) -2-bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo o una sal de adición de ácido del mismo mediante las etapas consecutivas de a) mezclar (±) -fenil[4-[4-[[[4’- (trifluorometil) -2-bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo o una sal de adición de ácido del mismo con una cantidad adecuada de ácido (S) -N-[ (4-metoxifenil) sulfonil]glutámico o una sal de metal alcalino o alcalinotérreo del mismo en un disolvente adecuado a una temperatura elevada;

b) enfriar la mezcla de la etapa a) y recoger la sal de ácido (S) -N-[ (4-metoxifenil) sulfonil]glutámico de (2S) -fenil[4-[445 [[[4’- (triftuorometil) -2-bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo precipitado; y

c) liberar el (2S) -fenil[4-[4-[[[4’- (trifluorometil) -2-bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo de dicha sal precipitada;

y opcionalmente convertir el (2S) -fenil[4-[4-[[[4’- (trifluorometil) -2-bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo en una sal farmacéuticamente aceptable.

Las sales de adición farmacéuticamente aceptables de “ (S) -compuesto A” tal como se mencionó anteriormente en el presente documento pretenden incluir las formas de sal de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que 55 el “ (S) -compuesto A” puede formar y que pueden obtenerse convenientemente tratando dicho compuesto con un ácido apropiado. Los ejemplos de tales ácidos incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico) , malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico) , maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico,

ciclohexanosulfámico, salicílico (es decir, 2-hidroxi-benzoico) , p-aminosalicílico, pamoico y similares.

Las sales de adición de ácido de “ (±) -compuesto A” tal como se mencionó anteriormente en el presente documento pueden obtenerse convenientemente tratando dicho compuesto con un ácido apropiado. Los ejemplos de tales ácidos apropiados incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para aislar (2S) -fenil[4-[4-[[[4’- (trifluorometil) -2-bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a partir de (±) -fenil[4-[4-[[[4’- (trifluorometil) -2

bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo o una sal de adición de ácido del mismo mediante las etapas consecutivas de a) mezclar (±) -fenil[4-[4-[[[4’- (trifluorometil) -2-bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo o una sal de adición de ácido del mismo con una cantidad adecuada de ácido (S) -N-[ (4-metoxifenil) sulfonil]glutámico o una sal de 10 metal alcalino o alcalinotérreo del mismo en un disolvente adecuado a una temperatura elevada;

b) enfriar la mezcla de la etapa a) y recoger la sal de ácido (S) -N-[ (4-metoxifenil) sulfonil]glutámico de (2S) -fenil[4-[4[[[4’- (trifluorometil) -2-bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo y reservar el filtrado que comprende la sal de ácido (S) -N-[ (4-metoxifenil) sulfonil]glutámico de (2R) -fenil[4-[4-[[[4’- (trifluorometil) -2-bifenilil]carbonil]amino]

fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo; y

c) liberar el (2S) -fenil[4-[4-[[[4’- (trifluorometil) -2-bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo de dicha sal precipitada;

y opcionalmente convertir el (2S) -fenil[4-[4-[[[4’- (trifluorometil) -2-bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo en una sal farmacéuticamente aceptable.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente adecuado en la etapa a) se selecciona de 2

butanona, 4-metil-2-pentanona, acetato de etilo y 1-propanol, o mezclas de los mismos. 25

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el disolvente adecuado en la etapa a) es 2-butanona.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura que oscila entre

y 65ºC. 30

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que la mezcla en la etapa b) se enfría según un perfil de enfriamiento no lineal.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el perfil de enfriamiento comprende enfriar hasta 55ºC a lo 35 largo de 15 minutos, hasta 17, 5ºC a lo largo de 4 horas y hasta 17ºC a lo largo de un periodo de 1 hora a 16 horas.

7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la razón molar de la cantidad de ácido (S) -N-[ (4metoxifenil) sulfonil]glutámico con respecto a la cantidad de (±) -fenil[4-[4-[[[4’- (trifluorometil) -2bifenilil]carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo oscila entre 0, 5 y 1, 1.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que razón molar es 1, 05.

9. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la sal de ácido (S) -N-[ (4-metoxifenil) sulfonil]glutámico de (2S) fenil[4-[4-[[[4’- (trifluorometil) -2-bifenilil]-carbonil]amino]fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo se convierte en su forma

de base libre en la etapa c) disolviendo dicha sal en un disolvente orgánico a una temperatura elevada, seguido por la adición de una disolución acuosa que contiene una base orgánica o inorgánica, el enfriamiento de la mezcla de reacción resultante y la recogida del (2S) -fenil[4-[4-[[[4’- (trifluorometil) -2-bifenilil]carbonil]amino]-fenil]-1piperidinil]acetato de metilo precipitado.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el disolvente orgánico es monometil éter de propilenglicol.

11. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la sal de ácido (S) -N-[ (4-metoxifenil) sulfonil]glutámico de (2R) fenil[4-[4-[[[4’- (trifluorometil) -2-bifenilil]carbonil]amino]-fenil]-1-piperidinil]acetato de metilo presente en el filtrado que se reservó en la etapa b) se epimeriza para dar sal de ácido (S) -N-