Proceso para la síntesis de compuestos de polihidroxiestilbeno.

Un proceso para la síntesis de un derivado de (E)-estilbeno de fórmula (I)-(E) o un derivado de (Z)-estilbenode fórmula (I)-(Z)

en las cuales:

R representa hidrógeno o un grupo OH,

R4, R5, R6, R7, R8 y R9 representan independientemente un hidrógeno o un sustituyente seleccionado de:

- un halógeno;

- un grupo nitro;

- un grupo C1-C6 alquilo lineal o ramificado;

- un grupo C2-C6 alquenilo lineal o ramificado;

- un grupo C3-C10 cicloalquilo;

- un grupo cicloalquilalquilo en el cual los grupos cicloalquilo y alquilo son como se define arriba;

- un grupo C6-C14 arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico;

- un grupo C7-C16 aralquilo:

- un grupo C(≥O)R10 en el cual R10 representa un grupo C1-C6 alquilo lineal o ramificado, un grupo C3-C10cicloalquilo, un grupo cicloalquilalquilo en el cual los grupos cicloalquilo y alquilo son como se definearriba, un grupo C6-C14 arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, un grupo C7-C16 aralquilo, un grupo OR11en el cual R11 representa un hidrógeno, un grupo C1-C6 alquilo lineal o ramificado, un grupo C3-C10cicloalquilo, un grupo cicloalquilalquilo en el cual los grupos cicloalquilo y alquilo son como se definearriba, un grupo C6-C14 arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico o un grupo C7-C16 aralquilo, o un grupoNR12R13 en el cual R12 y R13 representan independientemente un hidrógeno, un grupo C1-C6 alquilolineal o ramificado, un grupo C3-C10 cicloalquilo, un grupo cicloalquilalquilo en el cual los gruposcicloalquilo y alquilo son como se define arriba, un grupo C6-C14 arilo monocíclico, bicíclico o tricíclicoo un grupo C7-C16 aralquilo:

estando todos los radicales alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o aralquilo anteriores insustituidos osustituidos,

por desprotección de un compuesto de fórmula (II)-(E) o (II)-(Z)

en las cuales A representa hidrógeno o un grupo OR'1 y R1, R2, R3 y R'1 representan independientemente un grupoC1-C6 alquilo lineal o ramificado o un grupo C7-C16 aralquilo, sustituido opcionalmente en la parte arilo con uno o másgrupos C1-C4 alcoxi o halógeno,

caracterizado porque la desprotección se lleva a cabo por el uso de un haluro de aluminio y de una amina terciariade fórmula NRaRbRc en la cual Ra, Rb y Rc representan independientemente un grupo C1-C4 alquilo lineal oramificado.

Proceso para la síntesis de compuestos de polihidroxiestilbeno. Un objeto de la presente invención es un nuevo proceso de síntesis de compuestos de polihidroxiestilbeno. La invención se refiere más particularmente a un proceso para la síntesis de resveratrol y piceatannol. Los polihidroxiestilbenos (US 7.253.324) son compuestos que se encuentran en diversas plantas y que han recibido

particular atención debido a que exhiben una gran diversidad de propiedades terapéuticas. Estos derivados incluyen resveratrol (E-3, 5, 4'-trihidroxiestilbeno) y piceatannol (E-3, 5, 3', 4'-tetrahidroxiestilbeno) de fórmulas:

Resveratrol y piceatannol son compuestos pertenecientes a la clase de los polifenoles, que se sabe ejercen efectos antioxidantes capaces de evitar o retardar los efectos perjudiciales del estrés oxidante.

En el campo terapéutico, el resveratrol está clasificado como antiagregante plaquetario, antiinflamatorio o vasodilatador o como inhibidor de la proliferación celular.

La mayoría de las rutas utilizadas para producir polihidroxiestilbenos requieren la protección de los grupos funcionales fenol en forma de derivados éter. La protección se obtiene en la mayoría de los casos por grupos metilo, metileno, isopropilo o bencilo. La síntesis de los polihidroxiestilbenos requiere, finalmente, una etapa de desprotección a fin de liberar los grupos funcionales fenol. La etapa de desprotección de los éteres fenólicos se lleva a cabo por regla general fácilmente en el caso de derivados simples tales como el anisol, con cloruro de aluminio, como en J. Chem. Soc. (1944) , 330. Sin embargo, esta reacción es difícil particularmente en el caso de los derivados de estilbeno debido a la presencia del enlace doble y más particularmente cuando la molécula tiene grupos activadores (es decir, grupos donantes de electrones) en los anillos aromáticos de la molécula, tales como grupos éter. El uso de ácidos fuertes, tales como ácido bromhídrico o cloruro de aluminio, el más común y más económico de los ácidos de Lewis, da como resultado una descomposición importante de la molécula durante estas reacciones de desprotección. En el caso más específico de los éteres bencílicos, la desprotección se lleva a cabo por hidrogenólisis, que da como resultado, en el caso específico de los derivados de estilbeno, la hidrogenación del enlace doble.

Con objeto de resolver estas desventajas, en el caso de estos derivados de estilbeno, se hace uso generalmente, en las reacciones de O-desmetilación u O-desbencilación, de tribromuro de boro, como en WO 2003/086414, o tricloruro de boro en presencia de yoduro de tetrabutilamonio, como en Tetrahedron Lett., 44, 1 (2003) , 193-98, y, en el caso específico de los grupos isopropilo, tricloruro de boro solo, como en Tetrahedron, 59 (2003) , 3115-21. Sin embargo, BCl3, como BBr3, son reactivos costosos y peligrosos de utilizar en la industria.

Otros reactivos, tales como yoduro de metilmagnesio, como en J. Org. Chem., 62, 2 (1997) , 417-21, o hidrocloruro de piridinio, como en J. Agric. Food Chem., 47, 10 (1999) , 3974-77, utilizan grandes cantidades de reactivos y condiciones de reacción severas (alta temperatura) para rendimientos que son generalmente muy mediocres.

Algunos autores utilizan cloruro de aluminio en piridina como reactivo y disolvente a fin de obtener resveratrol a temperaturas de 165-170ºC, como en la Patente CN 1.663.939. Sin embargo, además de condiciones de reacción muy específicas, este disolvente es tóxico y debe ser evitado para uso industrial. Lo mismo ocurre en el caso de la reacción de Akiyama et al., específica para reacciones de O-desbencilación, que utiliza cloruro de aluminio y N, Ndimetilanilina como reactivos y que se expone, por ejemplo, en J. Med. Chem. (2003) , 46 (16) , 3547, para síntesis en

particular de resveratrol y piceatannol. Sin embargo, la amina aromática es cara, altamente tóxica y difícil de eliminar, haciendo este método poco interesante industrialmente.

Considerando que ninguna de las soluciones arriba descritas es realmente satisfactoria desde un punto de vista industrial, la Sociedad Solicitante ha buscado un método que sea más adecuado para la desprotección de los derivados de alcoxi- o aralcoxiestilbeno, más particularmente para el propósito de la síntesis de resveratrol y piceatannol.

Un objeto de la presente invención es por tanto un proceso para la síntesis de un derivado de (E) -estilbeno de fórmula (I) - (E) o un derivado de (Z) -estilbeno de fórmula (I) - (Z)

en las cuales: R representa hidrógeno o un grupo OH, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 representan independientemente un hidrógeno o un sustituyente seleccionado de:

- un halógeno;

- un grupo nitro; 15 - un grupo C1-C6 alquilo lineal o ramificado;

- un grupo C2-C6 alquenilo lineal o ramificado;

- un grupo C3-C10 cicloalquilo;

- un grupo cicloalquilalquilo en el cual los grupos cicloalquilo y alquilo son como se define arriba;

- un grupo C6-C14 arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico; 20 - un grupo C7-C16 aralquilo:

- un grupo C (=O) R10 en el cual R10 representa un grupo C1-C6 alquilo lineal o ramificado, un grupo C3-C10 cicloalquilo, un grupo cicloalquilalquilo en el cual los grupos cicloalquilo y alquilo son como se define arriba, un grupo C6-C14 arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, un grupo C7-C16 aralquilo, un grupo OR11 en el cual R11 representa un hidrógeno, un grupo C1-C6 alquilo lineal o ramificado, un grupo C3-C10

cicloalquilo, un grupo cicloalquilalquilo en el cual los grupos cicloalquilo y alquilo son como se define arriba, un grupo C6-C14 arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico o un grupo C7-C16 aralquilo, o un grupo NR12R13 en el cual R12 y R13 representan independientemente un hidrógeno, un grupo C1-C6 alquilo lineal o ramificado, un grupo C3-C10 cicloalquilo, un grupo cicloalquilalquilo en el cual los grupos cicloalquilo y alquilo son como se define arriba, un grupo C6-C14 arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico o un grupo C7-C16 aralquilo: estando todos los radicales alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o aralquilo anteriores insustituidos o sustituidos,

en las cuales A representa hidrógeno o un grupo OR’1 y R1, R2, R3 y R’1 representan independientemente un grupo C1-C6 alquilo lineal o ramificado o un grupo C7-C16 aralquilo, sustituido opcionalmente en la parte arilo con uno o más grupos C1-C4 alcoxi o halógeno, caracterizado porque la desprotección se lleva a cabo por el uso de un haluro de aluminio y de una amina terciaria de fórmula NRaRbRc en la cual Ra, Rb y Rc representan independientemente un grupo C1-C4 alquilo lineal o ramificado.

De acuerdo con un aspecto preferido, la invención se refiere también a un proceso para la síntesis de un derivado de (E) -estilbeno de fórmula (I)

en la cual A representa hidrógeno o un grupo OR’1 y R1, R2, R3 y R'1 representan independientemente un grupo C1-C6 alquilo lineal o ramificado o un grupo C7-C16 aralquilo, opcionalmente sustituido en la parte arilo con uno o más grupos C1-C4 alcoxi o halógeno, caracterizado porque la desprotección se lleva a cabo por el uso de un haluro de aluminio y de una amina terciaria de fórmula NRaRbRc en la cual Ra, Rb y Rc representan independientemente un grupo C1-C4 alquilo lineal o ramificado.

En la presente descripción, debe entenderse que la expresión "grupo C1-C6 alquilo lineal o ramificado" significa, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo o hexilo.

El radical halógeno significa Cl, Br, F o I.

Debe entenderse que la expresión "grupo C1-C4 alquilo lineal o ramificado" significa, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo.

Debe entenderse que la expresión "grupo C2-C6 alquenilo lineal o ramificado" significa, por ejemplo, un grupo etenilo o vinilo, propenilo o alilo, 1-propenilo, n-butenilo, isobutenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo o hexenilo.

La expresión "grupo C1-C4 alcoxi" denota, por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, propoxi o butoxi.

Debe entenderse que la expresión "grupo C3-C10 cicloalquilo" significa, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

Debe entenderse que la expresión "grupo cicloalquilalquilo" significa, por ejemplo, un grupo ciclopropilmetilo, ciclobutilbencilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclopropiletilo o ciclohexiletilo.

Debe entenderse que la expresión "grupo C6-C14 arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico" significa, por ejemplo, un grupo fenilo, naftilo, indenilo o antracenilo.... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la síntesis de un derivado de (E) -estilbeno de fórmula (I) - (E) o un derivado de (Z) -estilbeno de fórmula (I) - (Z)

en las cuales: R representa hidrógeno o un grupo OH, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 representan independientemente un hidrógeno o un sustituyente seleccionado de:

- un halógeno;

- un grupo nitro.

10. un grupo C1-C6 alquilo lineal o ramificado;

- un grupo C2-C6 alquenilo lineal o ramificado;

- un grupo C3-C10 cicloalquilo;

- un grupo cicloalquilalquilo en el cual los grupos cicloalquilo y alquilo son como se define arriba;

- un grupo C6-C14 arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico.

15. un grupo C7-C16 aralquilo:

- un grupo C (=O) R10 en el cual R10 representa un grupo C1-C6 alquilo lineal o ramificado, un grupo C3-C10 cicloalquilo, un grupo cicloalquilalquilo en el cual los grupos cicloalquilo y alquilo son como se define arriba, un grupo C6-C14 arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, un grupo C7-C16 aralquilo, un grupo OR11 en el cual R11 representa un hidrógeno, un grupo C1-C6 alquilo lineal o ramificado, un grupo C3-C10

cicloalquilo, un grupo cicloalquilalquilo en el cual los grupos cicloalquilo y alquilo son como se define arriba, un grupo C6-C14 arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico o un grupo C7-C16 aralquilo, o un grupo NR12R13 en el cual R12 y R13 representan independientemente un hidrógeno, un grupo C1-C6 alquilo lineal o ramificado, un grupo C3-C10 cicloalquilo, un grupo cicloalquilalquilo en el cual los grupos cicloalquilo y alquilo son como se define arriba, un grupo C6-C14 arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico o un grupo C7-C16 aralquilo: estando todos los radicales alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o aralquilo anteriores insustituidos o sustituidos,

en las cuales A representa hidrógeno o un grupo OR’1 y R1, R2, R3 y R’1 representan independientemente un grupo C1-C6 alquilo lineal o ramificado o un grupo C7-C16 aralquilo, sustituido opcionalmente en la parte arilo con uno o más grupos C1-C4 alcoxi o halógeno, caracterizado porque la desprotección se lleva a cabo por el uso de un haluro de aluminio y de una amina terciaria de fórmula NRaRbRc en la cual Ra, Rb y Rc representan independientemente un grupo C1-C4 alquilo lineal o ramificado.

2. Proceso según la reivindicación 1 para la preparación de un derivado de (E) -estilbeno de fórmula (I) 5

en la cual R representa hidrógeno o un grupo OH, por desprotección de un compuesto de fórmula (II)

en la cual A representa hidrógeno o un grupo OR’1 y R1, R2, R3 y R'1 representan independientemente un grupo C1-C6 alquilo lineal o ramificado o un grupo C7-C16 aralquilo, opcionalmente sustituido en la parte arilo con uno o más grupos C1-C4 alcoxi o halógeno, caracterizado porque la desprotección se lleva a cabo por el uso de un haluro de aluminio y de una amina terciaria de fórmula NRaRbRc en la cual Ra, Rb y Rc representan independientemente un grupo C1-C4 alquilo lineal o ramificado.

3. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque R1, R2, R3 y R'1 en la fórmula (II) - (E) o (II) - (Z) representan independientemente un grupo C1-C3 alquilo lineal o ramificado o un grupo bencilo sustituido opcionalmente en la parte fenilo con uno o más grupos C1-C4 alcoxi o halógeno, siendo R4, R5, R6, R7, R8 y R9 como se define en la reivindicación 1.

4. Proceso según la reivindicación 2, caracterizado porque R1, R2, R3 y R'1 en la fórmula (II) representan independientemente un grupo C1-C3 alquilo lineal o ramificado o un grupo bencilo sustituido opcionalmente en la parte fenilo con uno o más grupos C1-C4 alcoxi o halógeno.

5. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 3 y 4, caracterizado porque R1, R2, R3 y R'1 en la fórmula (II) - (E) o (II) - (Z) o (II) representan independientemente un grupo metilo o un grupo bencilo.

6. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el haluro de aluminio se selecciona de cloruro de aluminio, bromuro de aluminio y yoduro de aluminio.

7. Proceso según la reivindicación 6, caracterizado porque el haluro de aluminio es cloruro de aluminio.

8. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la amina terciaria se selecciona de trietilamina, tripropilamina, tributilamina, N, N-dimetiletilamina, N, N-dietilmetilamina y N, Ndimetilbutilamina.

9. Proceso según la reivindicación 8, caracterizado porque la amina terciaria es trietilamina.

10. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se hace uso de una ratio molar de haluro de aluminio a amina terciaria comprendida entre 1:1 y 1:2.

11. Proceso según la reivindicación 10, caracterizado porque se hace uso de una ratio molar de haluro de aluminio a amina terciaria comprendida entre 1:1, 5 y 1:1, 6.

12. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se hace uso de entre 1 y 10 equivalentes molares de haluro de aluminio y entre 1 y 20 equivalentes molares de amina terciaria por grupo éter a desproteger en los compuestos de fórmula (II) - (E) o (II) - (Z) o (II) .

13. Proceso según la reivindicación 12, caracterizado porque se hace uso de entre 1 y 4 equivalentes molares de haluro de aluminio y entre 1 y 6 equivalentes molares de amina terciaria por grupo éter a desproteger en los compuestos de fórmula (II) - (E) o (II) - (Z) o (II) .

14. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque se hace uso de un 5 complejo haluro de aluminio/amina terciaria de fórmula NRaRbRc.

15. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo sin disolvente o en presencia de uno o más disolventes.

16. Proceso según la reivindicación 15, caracterizado porque el disolvente se selecciona de clorobenceno o tolueno.

17. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque la operación se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 50ºC y 120ºC, preferiblemente entre 80ºC y 100ºC.