PROCESO PARA LA PREPARACION DE AMINAS PRIMARIAS.

Proceso para la preparación de aminas primarias de fórmula (I):

Proceso para la preparación de aminas primarias.

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de aminas primarias, de aminas primarias ópticamente activas y de nuevos compuestos intermedios útiles para este propósito.

Las aminas primarias y más particularmente aminas primarias ópticamente activas son compuestos que pueden utilizarse en la preparación de medicamentos, de productos para protección de las plantas y sus compuestos intermedios o como agentes de resolución para aminas ópticamente activas exclusivamente.

Si bien existen numerosos métodos para la síntesis de aminas primarias, pocos métodos permiten acceder a aminas primarias ópticamente activas.

Es sabido que estas aminas ópticamente activas pueden prepararse enzimáticamente. Sin embargo, este método exhibe diversas desventajas, tales como el uso de grandes cantidades de enzima, tiempos de reacción muy largos, medios de reacción diluidos y etapas de purificación complicadas.

Otro método es la resolución óptica de una mezcla racémica utilizando, por ejemplo, un ácido ópticamente activo. La principal desventaja de este proceso es la pérdida de 50% del producto.

Se han utilizado otros métodos, tales como la hidrogenación asimétrica de iminas en presencia de un ligando quiral o la reducción de iminas con un hidruro de metal alcalino ópticamente activo. Finalmente, se han desarrollado métodos que utilizan un inductor quiral para inducción asimétrica a fin de acceder a estas aminas ópticamente activas, tales como, por ejemplo, la metodología desarrollada por Enders (en Asymmetric Synthesis, editado por Morrison J.D., Academic, Orlando (1984); vol. 3B, p. 275) con los adyuvantes quirales SAMP, (S)-1-amino-2-(metoximetil)pirrolidona, y RAMP, (R)-1-amino-2-(metoximetil)pirrolidina.

Sin embargo, estos diversos métodos utilizan sustancias reaccionantes que son caras y difíciles de preparar.

Por consiguiente, sería deseable tener a disposición un proceso para la preparación de aminas primarias ópticamente activas que haga posible resolver los problemas anteriores partiendo al propio tiempo de materiales comercialmente disponibles y económicos.

Katritzky, A.R. et al. (Tetrahedron: Asymmetry (1996), vol. 7, No. 6, 1621-1630) describe el uso del sintón quiral (S,S)-4-amino-3,5-bis(1-hidroxietil)-1,2,4-triazol, preparado a partir de ácido (S)-láctico e hidrato de hidrazina, en reacciones de alquilación diastereoselectivas sobre los enlaces CN de las hidrazonas, pero no se describe la liberación de las aminas quirales.

La Compañía Solicitante ha descubierto que la reacción de una sal de triazolio, derivada de sintones de 4-amino-1,2,4-triazol, con un hidruro da como resultado aminas primarias o aminas primarias ópticamente activas sin epimerización del centro estereogénico.

Es por esto que un objeto de la presente solicitud es un proceso para la preparación de aminas primarias de fórmula (I):

en la cual

R3 representa

por reacción de una sal de triazolio de fórmula (II):

en la cual

R1 y R2, que son idénticos o diferentes, representan

R3 tiene el significado ya indicado,

R4 representa

A representa

con un hidruro, para obtener la amina de fórmula (I), que se aísla, en caso deseado.

Preferiblemente, el grupo R3 comprende un carbono asimétrico a respecto a nitrógeno.

En la presente invención y subsiguientemente, cuando R'', R'1, R'2, R1, R2, R4, R5, R6 o R7 representa un radical alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, el mismo es, por ejemplo, un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo y preferiblemente un radical metilo, etilo, propilo o isopropilo.

Cuando R3 representa un radical alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, el mismo es, por ejemplo, un radical metilo, etilo, propilo,...

1. Proceso para la preparación de aminas primarias de fórmula (I):

en la cual

R3 representa

por reacción de una sal de triazolio de fórmula (II):

en la cual

R1 y R2, que son idénticos o diferentes, representan

R3 tiene el significado ya indicado,

R4 representa

A representa

con un hidruro, para obtener la amina de fórmula (I), que se aísla, en caso deseado.

2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo R3 comprende un carbono asimétrico a respecto al nitrógeno.

3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la sal de triazolio de fórmula (II) corresponde a la fórmula (IIa):

en la cual

R1, R2, R4 y A tienen el significado ya indicado y

R5 representa:

R6 representa

en la cual

R1, R2, R4 y A tienen el significado ya indicado,

R7 representa

R5 y R6 pueden formar, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, un anillo que comprende de 5 a 7 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo lineales o ramificados que incluyen de 1 a 6 átomos de carbono,

entendiéndose que el carbono que lleva los radicales R5, R6 y R7 tiene que ser asimétrico.

4. Proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) corresponde a la fórmula (IIa) definida anteriormente en la reivindicación 3 y, adicionalmente, dicho compuesto de fórmula (IIa) se prepara por reacción de un compuesto de fórmula (III):

en la cual

R1, R2, R5, R6 y R7 tienen el significado ya indicado en la reivindicación 3,

con un agente para la cuaternización de un nitrógeno, a fin de producir el compuesto de fórmula (IIa), que se aísla, en caso deseado, o que se emplea directamente en la etapa siguiente.

5. Proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) corresponde a la fórmula (IIa) definida anteriormente en la reivindicación 3 y, adicionalmente, dicho compuesto de fórmula (IIa) se prepara por reacción de un compuesto de fórmula (IIIa):

en la cual

R5, R6 y R7 tienen el significado ya indicado en la reivindicación 3,

R'1 y R'2 representan

R'' representa

con un agente para la cuaternización de un nitrógeno, a fin de producir el compuesto de fórmula (IIa), que se aísla, en caso deseado, o que se emplea directamente en la etapa siguiente.

6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto de fórmula (IIIa) se prepara adicionalmente por reacción de un compuesto organometálico de fórmula:

R7-M

en la cual R7 tiene el significado ya indicado en la reivindicación 3 y M representa un grupo MgX o CeX₂ en los cuales X representa un átomo de halógeno y M representa un metal, tal como Li, Cu o (1/2)Zn,

con un compuesto de fórmula (IV)

en la cual R'1, R'2 y R'' tienen el significado ya indicado en la reivindicación 4 y R5 y R6 tienen el significado ya indicado en la reivindicación 3, entendiéndose que, cuando R'' es un hidrógeno, al menos uno de R5 y R6 es un grupo arilo opcionalmente sustituido,

para producir el compuesto de fórmula (IIIa), que se aísla, en caso deseado, o que se emplea directamente en la etapa siguiente.

7. Proceso de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de fórmula (IV) se preparar por eterificación y reacción de un compuesto de fórmula (V):

en la cual R'1 y R'2 tienen el significado ya descrito anteriormente, con un compuesto de fórmula

O=CR5R6

en la cual R5 y R6 tienen el significado ya indicado en la reivindicación 3,

para producir el compuesto de fórmula (IV), que se aísla, en caso deseado, o que se emplea directamente en la etapa siguiente.

8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque la eterificación tiene lugar antes de la reacción del compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula

O=CR5R6.

9. Proceso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque la eterificación tiene lugar después de la reacción del compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula O=CR5R6, entendiéndose que al menos uno de R5 y R6 representa un grupo arilo opcionalmente sustituido.

10. Proceso de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto de fórmula (IIIa) se prepara adicionalmente por reducción por la acción de un hidruro metálico sobre un compuesto de fórmula (IV) definido anteriormente en la reivindicación 6 o por hidrogenación de dicho compuesto de fórmula (IV), entendiéndose que R5 no puede, en este caso, representar hidrógeno.

11. Como nuevos compuestos intermedios para preparación de una amina de fórmula H₂N-CHR6R7, los compuestos siguientes:

12. Como nuevos compuestos intermedios para preparación de una amina de fórmula H₂N-CR5R6R7, los compuestos siguientes:

13. Proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado porque, adicionalmente, los estereoisómeros de fórmula (III) o (IIIa) se separan por cromatografía líquida de alta resolución, opcionalmente quiral.

14. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 y 5, caracterizada porque, adicionalmente, los diastereoisómeros de fórmula (IIa) se separan por cristalización.

15. Un diastereoisómero enantioméricamente puro de un compuesto de fórmula (IIa) obtenido de acuerdo con el proceso de la reivindicación 14.

16. Bromuro de 1-bencil-4-[(R)-1-fenil-2,2-dimetoxietilamino]-(S,S)-3,5-bis(1-metoxietil)1,2,4-triazolio enantioméricamente puro de acuerdo con la reivindicación 15.