Nuevo proceso para la síntesis de derivados de (E)-estilbeno que hace posible obtener resveratrol y piceatannol.

Proceso para la síntesis de un derivado de (E)-estilbeno de fórmula (VI)**Fórmula**

en la cual

A representa hidrógeno o un grupo OR2,

y

R1, R2, R'1 y R'2 representan, independientemente uno de otro, un grupo alquilo lineal o ramificado que comprendede 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aralquilo que incluye 7 a 16 átomos de carbono que está sustituidoopcionalmente con uno o más grupos alcoxi o halógeno, siendo posible también que R1 y R2 formen una cadenahidrocarbonada de estructura -(CH2)n-, con n ≥ 1 a 3,

caracterizado porque un compuesto de fórmula (III)**Fórmula**

se hace reaccionar como compuesto de síntesis intermedio,en la cual A, R1, R2, R'1 y R'2 son como se define arriba, R es un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende de1 a 6 átomos de carbono,

a partir del cual se obtiene por descarboxilación un compuesto de fórmula (IV)**Fórmula**

Nuevo proceso para la síntesis de derivados de (E) -estilbeno que hace posible obtener resveratrol y piceatannol. Un objeto de la presente invención es un nuevo proceso para la síntesis de derivados de (E) -estilbeno direccionado en particular para la obtención de resveratrol y piceatannol.

La invención se refiere más particularmente a un proceso para la síntesis de derivados de (E) -estilbeno de fórmula (VI) como se define en la presente solicitud de patente, en particular (E) -trimetilresveratrol, (E) -tribencilresveratrol y (E) -tetrametilpiceatannol, que hacen posible obtener resveratrol y piceatannol.

Los polihidroxiestilbenos son compuestos que se encuentran en diversas plantas y que han recibido atención particular dado que exhiben una gran diversidad de propiedades terapéuticas.

Estos derivados incluyen resveratrol ( (E) -3, 5, 4'-trihidroxiestilbeno) y piceatannol ( (E) -3, 5, 3', 4'-tetrahidroxiestilbeno) de fórmulas:

Resveratrol y piceatannol son compuestos pertenecientes a la clase de los polifenoles, conocidos por ejercer efectos antioxidantes capaces de prevenir o retardar los efectos deletéreos del estrés oxidante.

En el campo terapéutico, el resveratrol está clasificado como antiagregante plaquetario, anti-inflamatorio o vasodilatador o como inhibidor de la proliferación celular.

Estos productos han dado como resultado el desarrollo de numerosas rutas de síntesis, pero las últimas no son satisfactorias desde un punto de vista industrial.

Las rutas de síntesis contempladas requieren, en la mayoría de los casos, la protección de los grupos funcionales fenólicos, sea en forma de derivados éter (generalmente derivados metílicos, isopropílicos, bencílicos o silílicos) o en la forma de derivados éster (generalmente derivados de acetilo o benzoílo) , y los polihidroxiestilbenos se obtienen subsiguientemente por liberación de dichos grupos funcionales por métodos conocidos.

La ruta más ampliamente utilizada para la obtención de resveratrol o piceatannol se describe en numerosas publicaciones y solicitudes de patente, que incluyen las siguientes: EP 1.466.884; WO 2003/086414. La misma consiste en condensar, de acuerdo con condiciones de "Wittig" o "Wittig-Horner", un aldehído hidroxiaromático (o polihidroxiaromático) protegido, tal como 3, 5-dihidroxibenzaldehído protegido, con una sal de fosfonio o un fosfonato, tal como bromuro de 4-hidroxibenciltrifenilfosfonio protegido.

Sin embargo, las reacciones de Wittig o Wittig-Horner dan generalmente como resultado una mixtura de isómeros de (E) - y (Z) -estilbeno que son difíciles de separar, lo cual requiere una etapa adicional a fin de convertir el isómero Z 30 indeseable en el isómero E, sea con yodo catalítico, como se da a conocer en US 2004/00115020, o bien por reacción con un disulfuro de diarilo, como se describe en Chem. Pharm. Bull. (1992) , 40 (10) , 2842-2844) . Esta etapa adicional da como resultado en tales casos la formación de subproductos, lo que requiere una etapa de purificación difícil que no es muy deseable industrialmente. La conversión del isómero Z en el isómero E puede lograrse por reacción del isómero Z con un complejo de paladio (II) , como se describe en J. Org. Chem., (2002) , 67,

4627-4629. Sin embargo, la gran cantidad de dicho complejo a emplear [20% molar de (MeCN) 2PdCl2] hace que el proceso sea muy costoso.

Otra ruta convencional para obtención de resveratrol o piceatannol consiste en la obtención de un ácido αfenilcinámico por la reacción de Perkin, como se da a conocer en WO 2000/69430 y Tetrahedron, 59, (2003) , 3315

21, por reacción de un ácido hidroxi- (o polihidroxi) fenilacético (o un derivado éter/éster) con un aldehído hidroxi- (o polihidroxi) aromático (protegido o no protegido) . La descarboxilación del derivado cinámico (Cu/quinolina a 260ºC) da luego como resultado el derivado de estilbeno.

Sin embargo, la última reacción requiere condiciones severas (alta temperatura, contaminación del catalizador metálico) para la descarboxilación y da generalmente como resultado el isómero predominante (Z) , lo que requiere una etapa adicional de isomerización.

Otra ruta para la síntesis de resveratrol y piceatannol utiliza reacciones de tipo Heck, tales como la condensación de 3, 5-diacetoxiestireno con 4-acetoxibromobenceno, como se da a conocer en WO 2005/023740, o bien la condensación de 4-acetoxiestireno con cloruro de 3, 5-dimetoxibenzoílo, como se indica en WO 2001/60774, o bien de nuevo la condensación con cloruro de 3, 5-diacetoxibenzoílo descrita en WO 2005/069998.

Sin embargo, estas reacciones requieren el uso de materiales de partida que son difíciles de obtener, tales como 3, 5-diacetoxiestireno, así como catalizadores basados en sales de paladio que son caros y no muy estables en las condiciones de reacción requeridas, lo cual da como resultado rendimientos bajos y variables.

Con objeto de resolver las desventajas de las rutas de síntesis arriba mencionadas y reducir el coste de la producción de resveratrol y piceatannol, los inventores han desarrollado una alternativa para la síntesis de polihidroxiestilbenos.

Esta nueva ruta consiste en obtener derivados de (E) -estilbeno a partir de derivados de 1, 2-diariletanona.

Los derivados de (E) -estilbeno obtenidos son isómeros de tipo E que se desprotegen subsiguientemente para dar los productos de interés, tales como, por ejemplo, resveratrol o piceatannol.

Esta nueva ruta de síntesis presenta la ventaja, además de la dispensación de la etapa de separación de los isómeros E y Z que presentaba un problema en la técnica anterior, de utilizar, como materiales de partida, derivados de 1, 2-diariletanona que pueden obtenerse a bajo coste a partir de sustancias reaccionantes tales como ácidos hidroxiaromáticos, opcionalmente eterificados, y ésteres hidroxiaromáticos.

La Figura 1 ilustra la nueva ruta para la síntesis de polihidroxiestilbenos dada a conocer en la presente solicitud de patente.

Un primer objeto de la presente solicitud es por tanto un proceso para la síntesis de un derivado de (E) -estilbeno de fórmula (VI)

en la cual

A representa hidrógeno o un grupo OR2, y

R1, R2, R'1 y R'2 representan, independientemente uno de otro, un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aralquilo que incluye 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi o halógeno, siendo posible también que R1 y R2 formen una cadena hidrocarbonada de estructura - (CH2) n-, con n = 1 a 3,

caracterizado porque un compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar como compuesto de síntesis intermedio ,

en la cual A, R1, R2, R'1 y R'2 son como se define arriba, R es un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, a partir del cual se obtiene por descarboxilación un compuesto de fórmula (IV)

en la cual A, R1, R2, R'1 y R'2 son como se define, después de lo cual el compuesto de fórmula (IV) -o bien se reduce a alcohol, después de lo cual el alcohol formado se deshidrata, o -o bien se hace reaccionar con una arilsulfonilhidrazida, después de lo cual se hace reaccionar la arilsulfonilhidrazona así formada con una base, para obtener el derivado de (E) -estilbeno de fórmula (VI) mencionado anteriormente. En la presente invención y en lo que sigue, donde R1, R2, R'1 y R'2 representan, independientemente uno de otro, un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, es, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo o hexilo. Cuando R1, R2, R'1 y R'2 representan un 15 grupo aralquilo que incluye de 7 a 16 átomos de carbono, el mismo es por ejemplo un grupo bencilo, 1-feniletilo,

naftilmetilo o 1-naftiletilo. En la presente invención y en lo que sigue, en lo que respecta a los sustituyentes, el término "alcoxi" denota, por ejemplo, un radical metoxi, etoxi, propoxi o butoxi.

El radical halógeno significa Cl, Br, F o I.

Un aspecto preferido de la invención consiste en la síntesis de los derivados de (E) -estilbeno siguientes de fórmula (VI) : - (E) -trimetilresveratrol, en la cual A representa un átomo de hidrógeno, siendo R1, R'1 y R’2 grupos metilo o - (E) -tribencilresveratrol, en la cual A representa un átomo de hidrógeno, siendo R1, R'1 y R'2 grupos bencilo, para el propósito de obtención de resveratrol, y

- (E) -tetrametilpiceatannol, en la cual A representa -OCH3, siendo R1, R'1 y R’2 grupos metilo, para el propósito de obtención de piceatannol. Tales productos de fórmula (VI)... [Seguir leyendo]

1. Proceso para la síntesis de un derivado de (E) -estilbeno de fórmula (VI)

en la cual

A representa hidrógeno o un grupo OR2, y

R1, R2, R'1 y R'2 representan, independientemente uno de otro, un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aralquilo que incluye 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi o halógeno, siendo posible también que R1 y R2 formen una cadena hidrocarbonada de estructura - (CH2) n-, con n = 1 a 3,

caracterizado porque un compuesto de fórmula (III)

se hace reaccionar como compuesto de síntesis intermedio, en la cual A, R1, R2, R'1 y R'2 son como se define arriba, R es un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, 15 a partir del cual se obtiene por descarboxilación un compuesto de fórmula (IV)

en la cual A, R1, R2, R'1 y R'2 son como se define, después de lo cual el compuesto de fórmula (IV) -o bien se reduce a alcohol, deshidratándose después el alcohol formado, -o bien se hace reaccionar con una arilsulfonilhidrazida, después de lo cual se hace reaccionar la

arilsulfonilhidrazona así formada con una base, para obtener el derivado de (E) -estilbeno de fórmula (VI) mencionado anteriormente.

2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto de fórmula (IV) se reduce para formar un alcohol de fórmula (V)

en la cual

A representa hidrógeno o bien un grupo OR2,

R1, R2, R'1 y R'2 representan, independientemente uno de otro, un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aralquilo que incluye de 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi o halógeno, siendo posible también que R1 y R2 formen una cadena hidrocarbonada de estructura - (CH2) n-, con n = 1 a 3,

consistiendo dicha reacción en una reducción de los compuestos de fórmula (IV) , deshidratándose subsiguientemente los derivados de 1, 2-diariletanol de fórmula (V) para formar los compuestos de fórmula (VI) como se definen en la reivindicación 1.

3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque dicha reacción de reducción se lleva a cabo 15 en presencia de un hidruro metálico, preferiblemente borohidruro de sodio.

4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque dicha reacción de reducción se lleva a cabo por hidrogenación para las cetonas de fórmula (IV) en la cual

A representa hidrógeno o bien un grupo OR2,

R1, R2, R'1 y R'2 representan, independientemente uno de otro, un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, siendo posible también que R1 y R2 formen una cadena hidrocarbonada de estructura - (CH2) n-, con n = 1 a 3.

5. Proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque la deshidratación del compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo en presencia de una cantidad catalítica de ácido fuerte seleccionado del grupo constituido por ácido sulfúrico, ácido p-toluenosulfónico y ácido fosfórico.

6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque un compuesto de fórmula (IV) como se define en la reivindicación 1 se hace reaccionar con un compuesto de arilsulfonilhidrazida para producir un compuesto intermedio de arilsulfonilhidrazona de fórmula (VII) :

en la cual 30 Ar representa un grupo fenilo u o-, m- o p-tolilo,

A representa hidrógeno o bien un grupo OR2,

R1, R2, R'1 y R'2 representan, independientemente uno de otro, un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aralquilo que incluye de 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alcoxi o halógeno, siendo posible también que R1 y R2 formen una cadena hidrocarbonada de estructura - (CH2) n-, con n = 1 a 3.

haciéndose reaccionar subsiguientemente dicho compuesto de fórmula (VII) con una base fuerte seleccionada del grupo constituido por alcóxidos de metal alcalino, hidruros de metal alcalino, bases alcalinas, carbonatos de sodio y carbonatos de potasio, a fin de obtener el compuesto de fórmula (VI) como se define en la reivindicación 1.

7. Proceso de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque la reacción del compuesto de fórmula (VII) 10 con la base fuerte se lleva a cabo en presencia de un disolvente que tiene un punto de ebullición de al menos 90ºC.

8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, caracterizado porque la reacción del compuesto de fórmula (VII) con la base fuerte se lleva a cabo en presencia de un disolvente no hidroxilado.

9. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto de fórmula (III) se obtiene por condensación entre derivados éter/éster de fórmula (I) y derivados éter/éster de fórmula (II)

en las cuales A representa hidrógeno o bien un grupo OR2,

R1, R2, R'1 y R'2 representan, independientemente uno de otro, un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aralquilo que incluye de 7 a 16 átomos de carbono que está sustituido 20 opcionalmente con uno o más grupos alcoxi o halógeno, siendo posible también que R1 y R2 formen una cadena hidrocarbonada de estructura - (CH2) n-, con n = 1 a 3,

R y R' representan, con independencia uno de otro, un grupo alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono,

en presencia de una base fuerte seleccionada del grupo constituido por alcóxidos de metal alcalino e hidruros de 25 metal alcalino.

10. Proceso de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque los éter/ésteres de fórmulas (I) y (II) se obtienen a partir de ácidos hidroxiaromáticos, ésteres hidroxiaromáticos o ácidos hidroxiaromáticos eterificados.

11. Proceso de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque dichos ácidos hidroxiaromáticos se seleccionan de ácido 4-hidroxifenilacético, ácido resorcílico o ácido 3, 4-dihidroxifenilacético.

12. Proceso con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el derivado de (E) -estilbeno de fórmula (VI) se selecciona de (E) -trimetilresveratrol, (E) -tribencilresveratrol o (E) -tetrametilpiceatannol.

13. Compuesto de fórmula (III)

en el cual -R representa un grupo metilo, y -o bien A representa hidrógeno y los grupos R1, R'1 y R'2 representan grupos metilo o grupos bencilo, -o A representa un grupo -OCH3 y los grupos R1, R'1 y R'2 representan cada uno un grupo metilo, -o A representa hidrógeno, R'1 y R'2 representan un grupo metilo y R1 representa un grupo isopropilo, -o A representa un grupo OR2, R'1 y R'2 representan un grupo metilo y R1 y R2 forman una cadena

hidrocarbonada de estructura - (CH2) n- con n = 1.