Procedimiento de preparación de alfa-aminoacetales ópticamente activos.

Procedimiento para preparar α-aminoacetales ópticamente activos de fórmula (R)-(I) o (S)-(I)en la que:

**Fórmula**

- R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado;

- R3 representa un grupo escogido de un grupo alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, lineal o ramificado; ungrupo arilo de C6-C14 sustituido o no sustituido monocíclico, bicíclico o tricíclico; un grupo arilalquilo sustituido o nosustituido en el que los grupos arilo y alquilo son como se definen anteriormente; un grupo cicloalquilo de C3-C10sustituido o no sustituido; y un grupo cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido en el que los grupos cicloalquilo yalquilo son como se definen anteriormente;

- el asterisco * significa que el átomo de C es un carbono asimétrico,

procedimiento el cual comprende la resolución de un compuesto de fórmula (I) en forma racémica o en forma demezclas de enantiómeros**Fórmula**

en la que R1, R2, R3 y el asterisco * son como se definen anteriormente, con un agente de resolución,caracterizado porque dicho procedimiento comprende las etapas que consisten en:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) con un α-aminoácido ópticamente activo representado por lafórmula general (II)**Fórmula**

Procedimiento de preparación de alfa-aminoacetales ópticamente activos La invención se refiere a un procedimiento para preparar !-aminoacetales ópticamente activos, y también a nuevos intermedios en forma de sales diastereoisómeras útiles para este fin.

Más particularmente, la invención se refiere a un procedimiento para resolver una mezcla racémica o una mezcla de enantiómeros mediante la formación de sales diastereoisómeras, lo que hace posible acceder a los dos enantiómeros con purezas ópticas elevadas.

Los !-aminoacetales ópticamente activos son compuestos que son particularmente ventajosos como precursores directos de !-aminoaldehídos ópticamente activos.

Los !-aminoaldehídos N-protegidos se usan habitualmente como agentes reaccionantes quirales en la síntesis total de productos biológicamente activos, como se describe, por ejemplo, en J. Jurczak et al., Chem. Rev., (1989) , 89 (1) , 149-164 o M.T. Reetz, Angew Chem., Int. Ed. Engl., (1991) , 30 (12) , 1531-1546, pero no están comercialmente disponibles de forma fácil.

Las rutas sintéticas descritas más habitualmente para la preparación de !-aminoacetales usan como agentes reaccionantes !-aminoácidos N-protegidos, a fin de acceder a !-aminoaldehídos N-protegidos y después a !aminoacetales, ya sea mediante formación intermedia de una amida de Weinreb, o mediante reducción parcial a aldehído, o mediante reducción total a !-aminoalcoholes y reoxidación parcial a !-aminoaldehídos N-protegidos. Estos métodos para preparar !-aminoacetales ópticamente activos tienen diversos inconvenientes, entre los cuales se puede hacer mención de condiciones de reacción que son restrictivas para la explotación industrial, o el uso de agentes reaccionantes caros. La restricción principal de estas síntesis es la disponibilidad limitada de los agentes reaccionantes de partida, a saber, los !-aminoácidos naturales.

Se han usado otros métodos, tales como la reducción asimétrica de iminas ópticamente activas, derivadas de !cetoacetales, como se describe, por ejemplo, en la solicitud EP 374647, que son difíciles de acceder, con la excepción del acetal dimetílico del piruvaldehído.

Finalmente, se han desarrollado métodos que usan un inductor quiral a fin de acceder a estos !-aminoacetales ópticamente activos a partir de dialcoxietanales, tal como la metodología que usa los auxiliares quirales SAMP, (S) 1-amino-2- (metoximetil) pirrolidina, y RAMP, (R) -1-amino-2- (metoximetil) pirrolidina, como se describe, por ejemplo, en D. Enders et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engl., (1993) , 32 (3) , 418-21, o aminotriazoles, (S, S) -4-amino-3, 5-bis (1hidroxietil) -1, 2, 4-triazol, como se describe, por ejemplo, en la solicitud EP1527041. No obstante, estas diversas síntesis usan agentes reaccionantes que son caros o son difíciles de preparar, o etapas de síntesis, purificación o enriquecimiento óptico que son restrictivas desde el punto de vista industrial.

El problema técnico a resolver consiste por lo tanto en proporcionar un procedimiento para preparar !-aminoacetales ópticamente activos que haga posible resolver los problemas mencionados anteriormente a la vez que se parte de materiales comercialmente disponibles y baratos.

Por lo tanto, la invención se refiere a un procedimiento para preparar !-aminoacetales ópticamente activos de fórmula (R) - (I) o (S) - (I)

en la que:

-R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado;

-R3 representa un grupo escogido de un grupo alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, lineal o ramificado; un grupo arilo de C6-C14 sustituido o no sustituido monocíclico, bicíclico o tricíclico; un grupo arilalquilo sustituido o no sustituido en el que los grupos arilo y alquilo son como se definen anteriormente; un grupo cicloalquilo de C3-C10 sustituido o no sustituido; y un grupo cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido en el que los grupos cicloalquilo y alquilo son como se definen anteriormente;

-el asterisco * significa que el átomo de C es un carbono asimétrico, procedimiento el cual comprende la resolución de un compuesto de fórmula (I) en forma racémica o en forma de mezclas de enantiómeros

en la que R1, R2, R3 y el asterisco * son como se definen anteriormente, con un agente de resolución, caracterizado porque dicho procedimiento comprende las etapas que consisten en:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) con un !-aminoácido ópticamente activo representado por la fórmula general (II)

en la que:

-R7 representa un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido con uno o más grupos hidroxilo, -NHP’, -C (O) NH2, -NH-C (=NH) -NHP’, -SH, -S-CH3, -CO2H o fenilo, en los que P’ representa hidrógeno o un grupo acetilo, propionilo, formilo, tosilo, benzoilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetoxicarbonilo; un grupo ciclohexilo; un grupo fenilo; un grupo bencilo o naftilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo NO2, un grupo fenilo o un grupo alcoxi de C1-C3; un grupo piridilo; un grupo imidazolilmetilo; un grupo piridilmetilo; o un grupo tiazolilmetilo o indolilmetilo;

-P representa un grupo acetilo, propionilo, formilo, tosilo, benzoilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetoxicarbonilo;

-el asterisco * significa que el átomo de C es un carbono asimétrico,

en un disolvente, para formar sales diastereoisómeras representadas por la fórmula (VII) :

en las que R1, R2, R3, R7, P y el asterisco * son como se definen anteriormente, b) separar las sales diastereoisómeras de formula (VII) formada en el medio, y c) liberar el !-aminoacetal ópticamente activo de fórmula (R) - (I) o (S) - (I) .

La expresión “ópticamente activo” pretende significar que el compuesto de fórmula (R) - (I) o (S) - (I) posee un exceso enantiomérico, con respecto al otro enantiómero, en el intervalo de 1% a 100%, preferiblemente en el intervalo de 50% a 100%, y más preferiblemente en el intervalo de 70% a 100%.

La expresión “exceso enantiomérico” pretende significar la relación del exceso del enantiómero deseado con respecto al enantiómero indeseado.

Esta relación se calcula según una de las siguientes ecuaciones:

en las que:

- % ee. (R) representa el exceso enantiomérico del isómero R

- % ee. (S) representa el exceso enantiomérico del isómero S

- [R] representa la concentración del isómero R, y

- [S] representa la concentración del isómero S.

El término “liberar” pretende significar que el !-aminoacetal ópticamente activo ya no está en forma de sales diastereoisómeras de fórmulas (VII) a (XI) .

Según la invención, se hará uso de un compuesto de fórmula (I) en forma racémica o en forma de mezclas de enantiómeros, en el que

-R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, en particular metilo o etilo;

-R3 representa un grupo escogido de un grupo alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, lineal o ramificado; un grupo arilo de C6-C14 sustituido o no sustituido monocíclico, bicíclico o tricíclico, preferiblemente fenilo; un grupo arilalquilo sustituido o no sustituido en el que los grupos arilo y alquilo son como se definen anteriormente, preferiblemente bencilo, o feniletilo; un grupo cicloalquilo de C3-C10 sustituido o no sustituido, preferiblemente ciclohexilo; y un grupo cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, en el que los grupos cicloalquilo y alquilo son como se definen anteriormente.

Sustituyentes opcionales de los grupos R3 se pueden escoger independientemente de los siguientes grupos: halógeno, OH (opcionalmente protegido, por ejemplo en forma de un éter con tetrahidropirano o en forma de un éster con un grupo acetilo) , NH2, CO2H, SO3H, CF3, alcoxicarbonilo (o alquil-O-CO-) , amida, alquil-N-CO-, alquilendioxi (o -O-alquileno-O-) , alquilsulfonilo (o alquil-SO2-) , alquilsulfonilcarbamoilo (o alquil-SO2-NH-C (=O) -) , -Ocicloalquilo, aciloxi, acilamino, alquilamino, dialquilamino, aril-amino, diarilamino, arilalquilamino, oxo protegido en forma de un cetal cíclico o no cíclico, formilo protegido en forma de un acetal cíclico o no cíclico, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y alcoxi.

En los productos de fórmulas (I) , (S) - (I) , (R) - (I) , (II) y (VII) , y también para los sustituyentes, los grupos indicados tienen los significados siguientes:

-el grupo halógeno representa átomos... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar !-aminoacetales ópticamente activos de fórmula (R) - (I) o (S) - (I)

en la que:

- R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado;

-R3 representa un grupo escogido de un grupo alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, lineal o ramificado; un grupo arilo de C6-C14 sustituido o no sustituido monocíclico, bicíclico o tricíclico; un grupo arilalquilo sustituido o no sustituido en el que los grupos arilo y alquilo son como se definen anteriormente; un grupo cicloalquilo de C3-C10 sustituido o no sustituido; y un grupo cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido en el que los grupos cicloalquilo y

alquilo son como se definen anteriormente;

-el asterisco * significa que el átomo de C es un carbono asimétrico,

procedimiento el cual comprende la resolución de un compuesto de fórmula (I) en forma racémica o en forma de mezclas de enantiómeros en la que R1, R2, R3 y el asterisco * son como se definen anteriormente, con un agente de resolución, caracterizado porque dicho procedimiento comprende las etapas que consisten en: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) con un !-aminoácido ópticamente activo representado por la

fórmula general (II)

en la que:

-R7 representa un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido con uno o más grupos hidroxilo, -NHP’, -C (O) NH2, -NH-C (=NH) -NHP’, -SH, -S-CH3, -CO2H o fenilo, en los que P’ representa hidrógeno o un grupo acetilo, propionilo, formilo, tosilo, benzoilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetoxicarbonilo; un grupo ciclohexilo; un grupo fenilo; un grupo bencilo o naftilo que

está no sustituido o sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo NO2, un grupo fenilo o un grupo alcoxi de C1-C3; un grupo piridilo; un grupo imidazolilmetilo; un grupo piridilmetilo; o un grupo tiazolilmetilo o indolilmetilo;

-P representa un grupo acetilo, propionilo, formilo, tosilo, benzoilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetoxicarbonilo;

-el asterisco * significa que el átomo de C es un carbono asimétrico,

en un disolvente, para formar sales diastereoisómeras representadas por la fórmula (VII) :

en las que R1, R2, R3, R7, P y el asterisco * son como se definen anteriormente,

b) separar las sales diastereoisómeras de formula (VII) formada en el medio, y

c) liberar el !-aminoacetal ópticamente activo de fórmula (R) - (I) o (S) - (I) .

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el !-aminoácido ópticamente activo se escoge de N-acetil- (L) -fenilalanina, N-acetil- (D) -fenilalanina, N-acetil- (L) -leucina, N-acetil- (D) -leucina, N-acetil- (L) -valina, Nacetil- (D) -valina, N-acetil- (L) -tirosina, N-acetil- (D) -tirosina, N-acetil- (L) -metionina, N-acetil- (D) -metionina, N-acetil- (L) asparagina, N-acetil- (D) -asparagina, N-tosil- (L) -fenilalanina, N-tosil- (D) -fenilalanina, N-etoxicarbonil- (L) -fenilglicina y N-etoxicarbonil- (D) -fenilglicina.

3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque el !-aminoácido ópticamente activo se escoge de N-acetil- (L) -fenilalanina o N-acetil- (D) -fenilalanina.

4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se usa una relación molar de !-aminoácido ópticamente activo de entre 0, 1 y 1 equivalente molar, con respecto al compuesto de fórmula (I) .

5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el disolvente se escoge del grupo que comprende isopropanol, etanol, agua, acetona, metil isobutil cetona, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetato de etilo, tolueno y metil terc-butil éter, y sus mezclas.

6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la concentración del compuesto de fórmula (I) en la etapa a) está entre 1% y 40% en peso.

7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la temperatura de la reacción en la etapa a) está entre 0ºC y 120ºC.

8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la separación en la etapa b) se lleva a cabo mediante precipitación de la sal diastereoisómera que es la menos soluble de las sales diastereoisómeras formada en el medio de reacción, y mediante filtración de la sal diastereoisómera precipitada del medio de reacción.

9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la etapa c) se lleva a cabo mediante tratamiento de la sal diastereoisómera separada con una disolución acuosa alcalina o ácida.

10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque, antes de liberar el !aminoacetal ópticamente activo de fórmula (R) - (I) o (S) - (I) , como se define en la reivindicación 1, las sales diastereoisómeras de fórmula (VII) obtenidas tras la etapa b) se someten a al menos una etapa de recristalización o resuspensión.

11. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque comprende las etapas que consisten en:

-recuperar, del medio de reacción, una sal diastereoisómera representada por la fórmula general (VII) , como se define en la reivindicación 1, que no se separó durante la etapa b) , y

-liberar el !-aminoacetal ópticamente activo de fórmula (R) - (I) o (S) - (I) .

12. Sal diastereoisómera representada por la fórmula general (VII) en la que:

-R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado;

-R3 representa un grupo escogido de un grupo alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido, lineal o ramificado; un grupo arilo de C6-C14 sustituido o no sustituido monocíclico, bicíclico o tricíclico; un grupo arilalquilo sustituido o no

sustituido en el que los grupos arilo y alquilo son como se definen anteriormente; un grupo cicloalquilo de C3-C10 sustituido o no sustituido; y un grupo cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido en el que los grupos cicloalquilo y alquilo son como se definen anteriormente;

-el asterisco * significa que el átomo de C es un carbono asimétrico,

-R7 representa un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, que está no sustituido o sustituido con uno o más

grupos hidroxilo, -NHP’, -C (O) NH2, -NH-C (=NH) -NHP’, -SH, -S-CH3, -CO2H o fenilo, en los que P’ representa hidrógeno o un grupo acetilo, propionilo, formilo, tosilo, benzoilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetoxicarbonilo; un grupo ciclohexilo; un grupo fenilo; un grupo bencilo o naftilo que está no sustituido o sustituido una o más veces con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo NO2, un grupo fenilo o un grupo alcoxi de C1-C3; un grupo piridilo; un grupo imidazolilmetilo; un grupo piridilmetilo; o un grupo tiazolilmetilo o indolilmetilo;

-P representa un grupo acetilo, propionilo, formilo, tosilo, benzoilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetoxicarbonilo.

13. Sal según la reivindicación 12, caracterizada porque se escoge de los siguientes compuestos: -N-acetil- (L) -fenilalaninato de (R) -1-bencil-2, 2-dimetoxietilamonio,

-N-acetil- (D) -fenilalaninato de (S) -1-bencil-2, 2-dimetoxietilamonio, -N-acetil- (L) -fenilalaninato de (R) -1-isobutil-2, 2-dimetoxietilamonio, -N-acetil- (D) -fenilalaninato de (S) -1-isobutil-2, 2-dimetoxietilamonio, -N-acetil- (L) -fenilalaninato de (S) -1-fenil-2, 2-dimetoxietilamonio, -N-acetil- (D) -fenilalaninato de (R) -1-fenil-2, 2-dimetoxietilamonio,

-N-acetil- (L) -fenilalaninato de (R) -1- (4-metilbencil) -2, 2-dimetoxietilamonio, -N-acetil- (D) -fenilalaninato de (S) -1- (4-metilbencil) -2, 2-dimetoxietilamonio, -N-acetil- (L) -fenilalaninato de (S) -1- (2-feniletil) -2, 2-dimetoxietilamonio, y -N-acetil- (D) -fenilalaninato de (R) -1- (2-feniletil) -2, 2-dimetoxietilamonio.