Proceso para la preparación de N-alquil-2(hidroxi-4-benzoil)-3-benzofuranos y compuestos intermedios de los mismos.

Proceso para la preparación de 2-(n-alquil)-3-(4-hidroxibenzoil)benzofurano de fórmula (I) **Fórmula**

en la cual R representa un radical alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 5 átomos de carbono y R1 representaun radical alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 3 átomos de carbono,

un radical alcoxi lineal o ramificado queincluye de 1 a 3 átomos de carbono, un átomo de halógeno o un radical nitro,

en el cual

a) un 2-alquil-3-carboxibenzofurano de fórmula (II) **Fórmula**

en la cual R y R1 tienen los significados ya indicados, se hace reaccionar con un agente de halogenaciónpara producir un compuesto de fórmula (III) **Fórmula**

en la cual X representa un átomo de halógeno y R y R1 tienen los significados ya indicados,

b) el compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar luego con un alquil-fenil-éter de fórmula **Fórmula**

en la cual R2 representa un radical alcoxi lineal o ramificado que incluye de 1 a 5 átomos de carbono,en presencia de un ácido de Lewis, para producir una mixtura de 2-alquil-3-(4-alcoxibenzoil)-benzofurano defórmula (IV) y de 2-alquil-3-(2-alcoxibenzoil)benzofurano de fórmula (IVa).**Fórmula**

Proceso para la preparación de N-alquil-2 (hidroxi-4-benzoil) -3-benzofuranos y compuestos intermedios de los mismos La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la preparación de 2- (n-alquil) -3- (45 hidroxibenzoil) benzofuranos y compuestos intermedios para su implementación.

Existe siempre una búsqueda de rutas alternativas para la preparación de 2- (n-alquil) -2- (4hidroxibenzoil) benzofuranos y en particular de 2- (n-butil) -3- (4-hidroxibenzoil) -5-nitrobenzofurano, un compuesto intermedio para el fármaco antiarrítmico dronedarona.

EP 471 609 A, WO 99/58519 A, US 3.983.345, WO 96/05190 y Powers, "Chemistr y and Antibacterial Activity of

Nitrobenzofurans", Journal of Medicinal Chemistr y , 1976, (19) , 1, páginas 57 y siguientes, describen benzofuranos sustituidos en posición 3 y métodos para su preparación.

En FR-A-2.665.444, se prepara 2- (n-butil) -3- (4-hidroxibenzoil) -5-nitrobenzofurano por la reacción de 2- (n-butil) -5nitrobenzofurano (NBBF) con cloruro de anisoílo en presencia de tetracloruro de estaño en dicloroetano y seguidamente reacción con cloruro de aluminio en dicloroetano.

El problema principal de esta síntesis es el uso de ácido p-anísico o su cloruro de ácido, que son sustancias reaccionantes caras.

Además, NBBF puede prepararse a partir de 2-cumaranona, de acuerdo con la técnica expuesta en FR-A-2.803.846,

o de 2-hidroxibenzaldehído.

De acuerdo con FR-A-2.803.846, NBBF puede obtenerse por reacción de 2-cumaranona con anhídrido pentanoico y

una sal de ácido pentanoico para producir una mixtura de tautómeros (3- (1-hidroxipentilideno) -5-nitro-3Hbenzofuran-2-ona y 3-pentanoil-5-nitro-3H-benzofuran-2-ona) que se somete a la acción de ácido sulfúrico al 40% en ácido acético para producir el NBBF esperado.

Por consiguiente, sería deseable disponer de un proceso para la preparación de 2- (n-alquil) -3- (4hidroxibenzoil) benzofuranos y particularmente de 2- (n-butil) -3- (4-hidroxibenzoil) -5-nitrobenzofurano que tenga un 25 rendimiento satisfactorio, que sea sencillo de realizar y que dé como resultado un producto de pureza satisfactoria.

El caso es que, después de extensas investigaciones, la Sociedad Solicitante ha descubierto con sorpresa que la reacción de compuestos de 3- (1-hidroxialquilideno) -3H-benzofuran-2-ona o sus formas cetónicas tautómeras 3alcanoil-3H-benzofuran-2-onas en presencia de un catalizador ácido concentrado promueve la formación de 2- (nalquil) -3-carboxibenzofuranos.

Otro componente sorprendente de esta ruta de síntesis es la reacción selectiva en la posición para de un fenol-éter, insustituido en la posiciones 2 y 6, en una reacción Friedel-Crafts, que hace posible obtener esencialmente un derivado 4-alcoxi y muy poco del derivado 2-alcoxi.

Esta característica distintiva hace posible llevar a cabo la etapa de desalquilación sobre la mixtura del derivado 4alcoxi y del derivado 2-alcoxi sin tener que realizar una separación preliminar y obtener el producto deseado con 35 rendimiento y pureza satisfactorios.

Por esta razón, una materia que constituye el objeto de la presente solicitud es un proceso para la preparación de un 2- (n-alquil) -3- (4-hidroxibenzoil) benzofurano de fórmula (I)

en la cual R representa un radical alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 5 átomos de carbono y R1 representa 40 un radical alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 3 átomos de carbono, un radical alcoxi lineal o ramificado que incluye de 1 a 3 átomos de carbono, un átomo de halógeno o un radical nitro,

en el cual

a) un 2-alquil-3-carboxibenzofurano de fórmula (II) en la cual R y R1 tienen los significados ya indicados, se hace reaccionar con un agente de halogenación para producir el compuesto de fórmula (III)

en la cual X representa un átomo de halógeno y R y R1 tiene los significados ya indicados, b) el compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar luego con un alquil-fenil-éter de fórmula

en la cual R2 representa un radical alcoxi lineal o ramificado que incluye de 1 a 5 átomos de carbono,

en presencia de un ácido de Lewis, para producir una mixtura de 2-alquil-3- (4-alcoxibenzoil) benzofurano de fórmula 10 (IV) y de 2-alquil-3- (2-alcoxibenzoil) benzofurano de fórmula (IVa)

en las cuales R, R1 y R2 tienen los significados ya indicados,

c) y la mixtura se somete a una reacción de desalquilación para obtener el producto de fórmula (I) , que se aísla, en 15 caso deseado.

En la fórmula (I) y en lo que sigue, la expresión "radical alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 3 átomos de carbono" representa, por ejemplo, un radical propilo, etilo, o metilo. La expresión "radical alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 5 átomos de carbono" representa, por ejemplo, un radical n-pentilo, n-propilo o etilo, preferiblemente un radical n-butilo. La expresión "radical alcoxi lineal o ramificado que incluye de 1 a 5 átomos de carbono" representa, por ejemplo, un radical propoxi o etoxi, preferiblemente un radical metoxi. La expresión "átomo de halógeno" o "el sustituyente X" representa, por ejemplo, un átomo de yodo o de bromo, preferiblemente un átomo de cloro.

El sistema de anillos de benzofurano puede comprender 4 radicales R1, preferiblemente 2 radicales R1 y particularmente un solo radical R1.

El radical R1 está situado preferiblemente en la posición 5 ó 7, y particularmente en la posición 5.

Como agente de halogenación, puede hacerse uso, por ejemplo, de tricloruro de fósforo PCl3, pentacloruro de fósforo PCl5, oxicloruro de fósforo POCl3, cloruro de oxalilo (COCl) 2, fosgeno COCl2 y, particularmente, cloruro de tionilo SOCl2.

En condiciones preferidas para implementación de la invención, la cantidad de agente de halogenación empleada es tal que la ratio molar agente de halogenación/compuesto de fórmula (II) tiene un valor de 1 a 5, preferiblemente de 1, 1 a 2.

En otras condiciones preferidas para implementación de la invención, la reacción de halogenación tiene lugar a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del medio de reacción.

En otras condiciones preferidas adicionales para implementación de la invención, la reacción del 2-alquil-3carboxibenzofurano de fórmula (II) con el agente de halogenación se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico que es ventajosamente un hidrocarburo halogenado alifático y/o aromático, particularmente clorobenceno,

o un alquil-fenil-éter, particularmente anisol.

En condiciones preferidas para implementación de la invención, la cantidad de alquil-fenil-éter empleada es tal que la ratio molar alquil-fenil-éter/compuesto de fórmula (III) está comprendida entre 1 y 10, preferiblemente entre 1 y 2, siendo en particular igual a aproximadamente 1, 2.

En otras condiciones preferidas para implementación de la invención, la temperatura de la reacción entre el compuesto de fórmula (III) y el alquil-fenil-éter está comprendida entre 5ºC y la temperatura ambiente, preferiblemente entre 0ºC y 5ºC.

Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente en presencia de un disolvente orgánico que es preferiblemente un hidrocarburo halogenado alifático y/o aromático, particularmente clorobenceno, o un alquil-fenil-éter, particularmente anisol.

El ácido de Lewis utilizado en la reacción entre el compuesto de fórmula (III) y el alquil-fenil-éter puede ser, por ejemplo, un haluro de aluminio, un haluro de boro, un haluro de titanio, un haluro de estaño, un haluro de bismuto o un haluro de hierro, y preferiblemente cloruro de aluminio.

En condiciones preferidas para implementación de la invención, la cantidad de ácido de Lewis empleada es tal que la ratio molar ácido de Lewis/compuesto de fórmula (III) está comprendida entre 1 y 10, preferiblemente entre 1 y 1, 5, siendo en particular igual a aproximadamente 1, 2.

En la realización de la desalquilación puede hacerse uso, por ejemplo, de las técnicas descritas en Greene, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, capítulo 3, John Wiley and Sons, Nueva York, 3ª edición, 1999, páginas 250

254.

Como agente de desalquilación, se hace uso preferiblemente de hidrocloruro de piridina, ácido yonhídrico o ácido bromhídrico y, en particular, el calentamiento se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis.

El ácido de Lewis utilizado en la reacción de desalquilación puede ser, por ejemplo, un haluro de aluminio, un haluro de boro, un haluro de titanio, un haluro de estaño, un haluro de bismuto o un haluro de hierro, y preferiblemente cloruro de aluminio.

1. Proceso para la preparación de 2- (n-alquil) -3- (4-hidroxibenzoil) benzofurano de fórmula (I)

en la cual R representa un radical alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 5 átomos de carbono y R1 representa un radical alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 3 átomos de carbono, un radical alcoxi lineal o ramificado que incluye de 1 a 3 átomos de carbono, un átomo de halógeno o un radical nitro,

en el cual

a) un 2-alquil-3-carboxibenzofurano de fórmula (II)

en la cual R y R1 tienen los significados ya indicados, se hace reaccionar con un agente de halogenación para producir un compuesto de fórmula (III)

en la cual X representa un átomo de halógeno y R y R1 tienen los significados ya indicados, b) el compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar luego con un alquil-fenil-éter de fórmula

en la cual R2 representa un radical alcoxi lineal o ramificado que incluye de 1 a 5 átomos de carbono,

en presencia de un ácido de Lewis, para producir una mixtura de 2-alquil-3- (4-alcoxibenzoil) -benzofurano de fórmula (IV) y de 2-alquil-3- (2-alcoxibenzoil) benzofurano de fórmula (IVa)

en las cuales R, R1 y R2 tienen los significados ya indicados,

c) y la mixtura se somete a una reacción de desalquilación para obtener el producto de fórmula (I) , que se aísla, en caso deseado.

2. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de halogenación se selecciona entre tricloruro de fósforo PCl3, pentacloruro de fósforo PCl5, oxicloruro de fósforo POCl3, cloruro de oxalilo (COCl) 2, fosgeno COCl2 y cloruro de tionilo SOCl2.

3. Proceso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la cantidad de agente de halogenación empleada es tal que la ratio molar agente de halogenación/compuesto de fórmula (II) tiene un valor de 1 a 5.

4. Proceso según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el alquil-fenil-éter es anisol.

5. Proceso según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la reacción del compuesto de fórmula

(II) con el agente de halogenación se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico seleccionado de hidrocarburos halogenados alifáticos y/o aromáticos, y alquil-fenil-éteres.

6. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, caracterizado porque la reacción del compuesto de fórmula (II) con el agente de halogenación se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico que es anisol.

7. Proceso según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la cantidad de alquil-fenil-éter empleada es tal que la ratio molar alquil-fenil-éter/compuesto de fórmula (III) es de 1 a 10.

8. Proceso según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la temperatura de la reacción entre el compuesto de fórmula (III) y el alquil-fenil-éter está comprendida entre -5ºC y la temperatura ambiente.

9. Proceso según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la reacción entre el compuesto de fórmula (III) y el alquil-fenil-éter se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico que es un hidrocarburo halogenado alifático y/o aromático o un alquil-fenil-éter.

10. Proceso según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el ácido de Lewis utilizado en la reacción entre el compuesto de fórmula (III) y el alquil-fenil-éter es un haluro de aluminio, un haluro de boro, un haluro de titanio, un haluro de estaño, un haluro de bismuto, un haluro de hierro o cloruro de aluminio, preferiblemente cloruro de aluminio.

11. Proceso según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la cantidad de ácido de Lewis es tal que la ratio molar ácido de Lewis/compuesto de fórmula (III) es de 1 a 10.

12. Proceso según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la desalquilación se lleva a cabo en condiciones calientes en presencia de un ácido de Lewis.

13. Proceso según la reivindicación 12, caracterizado porque el ácido de Lewis utilizado en la reacción de alquilación es un haluro de aluminio, un haluro de boro, un haluro de titanio, un haluro de estaño, un haluro de bismuto, un haluro de hierro o cloruro de aluminio.

14. Proceso según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque la cantidad de ácido de Lewis empleada en la etapa de desalquilación es tal que la ratio molar ácido de Lewis/compuesto de fórmula (IV) y (IVa) es de 1 a 10.

15. Proceso según una de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizado porque la temperatura de calentamiento en la etapa de desalquilación es de 40ºC a 100ºC.

16. Un compuesto de fórmula (V)

en la cual R3 representa un radical hidroxilo o tiene el significado de X ya indicado en la reivindicación 1, R4 representa un radical alquilo lineal o ramificado que incluye de 2 a 5 átomos de carbono y R'1 representa un radical nitro.

17. Un compuesto según la reivindicación 16, caracterizado porque R'1 representa un radical nitro en la posición 5 y R4 representa un radical n-butilo.