Procedimiento de racemización de alfa-aminoacetales ópticamente activos.

Procedimiento para preparar -aminoacetales sustancialmente en forma racémica de fórmula (I) **Fórmula**

en la que:

- R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo de C1-C12 lineal o ramificado, o también R1 y R2 están unidos para formar un grupo 1,3-dioxolan-2-ilo que está no sustituido o sustituido en las posiciones 4 y/o 5 con uno o más sustituyentes alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, o un grupo 1,3-dioxan-2-ilo que está no sustituido o sustituido en las posiciones 4 y/o 5 y/o 6 con uno o más sustituyentes alquilo de C1-C6 lineal o ramificado;

- R3 representa un grupo alquilo de C1-C12 lineal o ramificado; un grupo cicloalquilo de C3-C10; un grupo cicloalquilalquilo en el que los grupos cicloalquilo y alquilo son como se definen anteriormente; un grupo heterocicloalquilo que contiene 3 a 10 átomos; un grupo heterocicloalquilalquilo en el que los grupos heterocicloalquilo y alquilo son como se definen anteriormente; un grupo arilo de C6-C14 monocíclico, bicíclico o tricíclico; un grupo heteroarilo que contiene 5 a 14 átomos; un grupo arilalquilo o un grupo heteroarilalquilo, en el que los grupos arilo, heteroarilo y alquilo son como se definen anteriormente; un grupo C(≥O)R4, en el que R4 representa un grupo OR5, en el que R5 representa H, un grupo alquilo de C1-C12 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C10, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo como se definen anteriormente, o R4 representa un grupo -NHR6 en el que R6 representa H, un grupo alquilo de C1-C12 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C10, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo como se definen anteriormente; estando todos los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo anteriores no sustituidos o sustituidos,

- el asterisco * significa que el átomo C es un carbono asimétrico, mediante racemización de -aminoacetales ópticamente enriquecidos de fórmula (R)-(I) o (S)-(I) en la que R1, R2, R3 y el asterisco * son como se definen para la fórmula (I), caracterizado porque comprende las etapas que consisten en:

- oxidar un compuesto ópticamente enriquecido de fórmula (R)-(I) o (S)-(I) como se define anteriormente, en presencia de un catalizador, para obtener un compuesto de oxima de fórmula (II)

en la que R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente, y

- reducir dicho compuesto de Fórmula (II) hasta un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, usando un agente reductor.

Procedimiento de racemización de alfa-aminoacetales ópticamente activos

-aminoacetales ópticamente activos a fin de

Más particularmente, este procedimiento usa una derivación de la función amínica de -aminoacetales ópticamente activos a fin de permitir la racemización de -aminoacetales en condiciones suaves.

A pesar del progreso de los pasados últimos años en la síntesis asimétrica, la resolución de mezclas racémicas sigue siendo el enfoque más habitualmente usado para la síntesis industrial de compuestos ópticamente puros, puesto que es a menudo el medio más económico y más práctico a implementar para preparar enantiómeros puros. 10 El inconveniente principal de tal procedimiento en relación con una síntesis enantioselectiva es que se obtiene un rendimiento óptico teórico igual al 50% con respecto al producto deseado. De este modo, a fin de hacer a este tipo de procedimiento eficaz desde el punto de vista del coste, es necesario desarrollar un método de racemización para recuperar el enantiómero indeseado reciclándolo de la mezcla racémica a resolver. En el desarrollo de un procedimiento de resolución industrial, las inversiones económicas en términos de racemización son considerables,

pero dicha racemización presenta a menudo muchas dificultades: condiciones duras de operación que a menudo son necesarias, la posible formación de productos de descomposición, una modificación demasiado grande del sustrato para idear un reciclado directo, lo que se refleja mediante etapas de síntesis adicionales, etc.

La bibliografía hace referencia a métodos de racemización desarrollados y aplicados generalmente a seleccionar una familia de compuestos, lo que refleja una limitación de las técnicas de racemización conocidas usadas. Entre los 20 métodos de racemización usados más habitualmente, se puede hacer mención, a título de ejemplo, de: racemización catalizada por una base (para compuestos que tienen un hidrógeno suficientemente ácido en el centro quiral) , mediante una enzima (que implica esencialmente racemización de -aminoácidos y derivados) , por un ácido (para compuestos que tienen una forma ceto-enólica tautómera) , racemización mediante formación de un intermedio de tipo base de Schiff con un aldehído (técnica desarrollada para -aminoácidos y derivados) , o también racemización mediante reacciones redox (esto implica aminas esencialmente quirales) .

Las familias de compuestos más ampliamente estudiadas e implicadas en el estudio de estos métodos de racemización son: -aminoácidos y sus derivados, aminas, y, en menor grado, alcoholes y derivados de éter, de acetato y de alcoxi. Desafortunadamente, la mayoría de los métodos convencionales de racemización descritos para las familias de aminoácidos y derivados (catálisis con una base o un ácido, formación de intermedio de tipo base de Schiff) o de aminas aromáticas quirales (catálisis con una base, condiciones reductoras) , no han sido eficientes en la racemización de -aminoacetales en condiciones de operación suaves. El problema técnico a resolver consiste por lo tanto en proporcionar un procedimiento para la racemización de aminoacetales ópticamente activos con un rendimiento satisfactorio usando condiciones suaves, es decir, en particular, sin alterar la función acetálica, y procedimientos para tratar y reciclar la mezcla racémica en un nuevo procedimiento de resolución, que sean fáciles de implementar.

Ahora se ha encontrado que la combinación de una etapa de oxidación de -aminoacetales ópticamente enriquecidos a las oximas correspondientes, en presencia de un catalizador, y de una etapa de reducción de las oximas así obtenidas, hace posible resolver el problema anterior.

Un objeto de la invención es, por lo tanto, un procedimiento para preparar -aminoacetales sustancialmente en forma racémica de fórmula (I)

en la que:

-R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo de C1-C12 lineal o ramificado, o

también R1 y R2 están unidos para formar un grupo 1, 3-dioxolan-2-ilo que está no sustituido o sustituido en las posiciones 4 y/o 5 con uno o más sustituyentes alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, o un grupo 1, 3-dioxan-2-ilo que está no sustituido o sustituido en las posiciones 4 y/o 5 y/o 6 con uno o más sustituyentes alquilo de C1-C6 lineal o ramificado;

-R3 representa un grupo alquilo de C1-C12 lineal o ramificado; un grupo cicloalquilo de C3-C10; un grupo cicloalquilalquilo en el que los grupos cicloalquilo y alquilo son como se definen anteriormente; un grupo heterocicloalquilo que contiene 3 a 10 átomos; un grupo heterocicloalquilalquilo en el que los grupos heterocicloalquilo y alquilo son como se definen anteriormente; un grupo arilo de C6-C14 monocíclico, bicíclico o tricíclico; un grupo heteroarilo que contiene 5 a 14 átomos; un grupo arilalquilo o un grupo heteroarilalquilo, en el que los grupos arilo, heteroarilo y alquilo son como se definen anteriormente; un grupo C (=O) R4 en el que R4 representa un grupo OR5 en el que R5 representa H, un grupo alquilo de C1-C12 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C10, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo como se definen anteriormente, o R4 representa un grupo -NHR6 en el que R6 representa H, un grupo alquilo de C1-C12 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C10, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo como se definen anteriormente; estando todos los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo anteriores no sustituidos o sustituidos,

- el asterisco * significa que el átomo C es un carbono asimétrico,

mediante racemización de -aminoacetales ópticamente enriquecidos de fórmula (R) - (I) o (S) - (I)

en la que R1, R2, R3 y el asterisco * son como se definen para la fórmula (I) , caracterizado porque comprende las etapas que consisten en: - oxidar un compuesto ópticamente enriquecido de fórmula (R) - (I) o (S) - (I) como se define anteriormente, en

presencia de un catalizador, para obtener un compuesto de oxima de fórmula (II)

en la que R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente, y

- reducir dicho compuesto de fórmula (II) hasta un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, usando un agente reductor.

En la presente invención, la expresión “racemización de -aminoacetales ópticamente enriquecidos de fórmula (R)

(I) o (S) - (I) ” significa la racemización del átomo de C que posee un asterisco *.

Preferiblemente, se hará uso de compuestos de fórmula (R) - (I) o (S) - (I) en la que:

-R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, en particular metilo o etilo;

-R3 representa un grupo escogido de un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado que está sustituido o no sustituido; un grupo arilo de C6-C14 monocíclico, bicíclico o tricíclico, preferiblemente fenilo, que está sustituido o no sustituido; un grupo arilalquilo en el que los grupos arilo y alquilo son como se definen anteriormente, preferiblemente bencilo, que está sustituido o no sustituido; un grupo cicloalquilo de C3-C10, preferiblemente ciclohexilo, que está sustituido o no sustituido; un grupo cicloalquilalquilo en el que el grupo cicloalquilo y el grupo alquilo son como se definen anteriormente, preferiblemente ciclobutilmetilo, que está sustituido o no sustituido.

Sustituyentes opcionales de los grupos R3, R4, R5 y R6 se pueden escoger independientemente de los grupos halógeno, OH (opcionalmente protegido, por ejemplo en forma de un éter con tetrahidropirano, o en forma de un éster con el grupo acetilo) , NH2, CO2H, SO3H, CF3, alcoxicarbonilo (o alquil-O-CO-) , amida, alquil-N-CO-, alquilendioxi (o -O-alquilen-O-) , alquilsulfonilo (o alquil-SO2-) , alquilsulfonilcarbamoilo (o alquil-SO2-NH-C (=O) -) , -Ocicloalquilo, aciloxi, acilamino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, arilalquilamino, oxo protegido en forma de un cetal cíclico o no cíclico, formilo protegido en forma de un acetal cíclico o no cíclico, ariloxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y alcoxi.

En los productos de Fórmulas (I) , (S) - (I) , (R) - (I) y (II) , y también para los sustituyentes, los grupos indicados tienen los significados siguientes:

- el grupo halógeno representa átomos de flúor, cloro, bromo o yodo;

-el grupo alquilo representa un grupo de C1-C12 lineal o ramificado, tal como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo,... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar -aminoacetales sustancialmente en forma racémica de fórmula (I)

en la que:

-R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo de C1-C12 lineal o ramificado, o también R1 y R2 están unidos para formar un grupo 1, 3-dioxolan-2-ilo que está no sustituido o sustituido en las posiciones 4 y/o 5 con uno o más sustituyentes alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, o un grupo 1, 3-dioxan-2-ilo que está no sustituido o sustituido en las posiciones 4 y/o 5 y/o 6 con uno o más sustituyentes alquilo de C1-C6 lineal o ramificado;

-R3 representa un grupo alquilo de C1-C12 lineal o ramificado; un grupo cicloalquilo de C3-C10; un grupo cicloalquilalquilo en el que los grupos cicloalquilo y alquilo son como se definen anteriormente; un grupo heterocicloalquilo que contiene 3 a 10 átomos; un grupo heterocicloalquilalquilo en el que los grupos heterocicloalquilo y alquilo son como se definen anteriormente; un grupo arilo de C6-C14 monocíclico, bicíclico o tricíclico; un grupo heteroarilo que contiene 5 a 14 átomos; un grupo arilalquilo o un grupo heteroarilalquilo, en el que los grupos arilo, heteroarilo y alquilo son como se definen anteriormente; un grupo C (=O) R4, en el que R4 representa un grupo OR5, en el que R5 representa H, un grupo alquilo de C1-C12 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C10, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo como se definen anteriormente, o R4 representa un grupo -NHR6 en el que R6 representa H, un grupo alquilo de C1-C12 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de C3-C10, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo como se definen anteriormente; estando todos los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo anteriores no sustituidos o sustituidos,

- el asterisco * significa que el átomo C es un carbono asimétrico,

mediante racemización de -aminoacetales ópticamente enriquecidos de fórmula (R) - (I) o (S) - (I)

en la que R1, R2, R3 y el asterisco * son como se definen para la fórmula (I) , caracterizado porque comprende las etapas que consisten en: - oxidar un compuesto ópticamente enriquecido de fórmula (R) - (I) o (S) - (I) como se define anteriormente, en

presencia de un catalizador, para obtener un compuesto de oxima de fórmula (II)

en la que R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente, y

- reducir dicho compuesto de Fórmula (II) hasta un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, usando un agente reductor.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se hará uso de un compuesto de fórmula (R) - (I) o (S) - (I) en la que:

-R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado;

-R3 representa un grupo escogido de un grupo alquilo de C1-C6 lineal o ramificado que está sustituido o no sustituido; un grupo arilo de C6-C14 monocíclico, bicíclico o tricíclico que está sustituido o no sustituido; un grupo arilalquilo en el que los grupos arilo y alquilo son como se definen anteriormente, que está sustituido o no sustituido; un grupo cicloalquilo de C3-C10 que está sustituido o no sustituido; un grupo cicloalquilalquilo en el que el grupo cicloalquilo y el grupo alquilo son como se definen anteriormente, que está sustituido o no sustituido.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la etapa de oxidación se lleva a cabo en presencia de un peróxido inorgánico u orgánico.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque el peróxido se escoge de peróxido de hidrógeno acuoso, perborato de sodio, percarbonato de sodio, complejo de urea-H2O2 o hidroperóxido de terc-butilo.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el peróxido es peróxido de hidrógeno acuoso.

6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el peróxido está presente en una cantidad de 1 a 10 equivalentes molares, preferiblemente 3 a 4 equivalentes molares.

7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la etapa de oxidación se lleva a cabo en presencia de un catalizador escogido de las sales de metales alcalinos de óxidos metálicos de volframio, de molibdeno y de vanadio, o sus mezclas, silicalitas de titanio, peroxovolfrofosfato o metiltrioxorrenio.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el catalizador se escoge de volframato de sodio, volframato de potasio, molibdato de sodio, molibdato de potasio, vanadato de sodio y vanadato de potasio, o sus mezclas.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el catalizador es volframato de sodio, particularmente en su forma dihidratada.

10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque el catalizador está presente en una cantidad de entre 1 y 30% en moles, preferiblemente 12% en moles.

11. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la etapa de reducción se lleva a cabo usando un hidruro metálico.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque la reducción se lleva a cabo usando borohidruro de sodio, borohidruro de litio o hidruro de litio y aluminio.

13. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la etapa de reducción se lleva a cabo mediante hidrogenación en presencia de níquel Raney o un metal noble soportado tal como paladio sobre carbón o platino sobre carbón.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque la hidrogenación se lleva a cabo usando níquel Raney.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado porque la cantidad de níquel Raney está entre 1 y 10 equivalentes molares de átomo de níquel, preferiblemente 3 equivalentes molares de átomo de níquel.