Métodos y compuestos de producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV e intermedios de los mismos.

Un compuesto que tiene una estructura como se muestra en la Fórmula IV más abajo:**Fórmula**

Métodos y compuestos de producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV e intermedios de los mismos CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona procedimientos y compuestos para uso en procedimientos de producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV a base de pirrolidina fusionada con ciclopropilo. Se proporcionan también procedimientos para la aminación reductora asimétrica del compuesto intermedio ácido (S)-amino-(3-hidroxi-adamantan- 1-il)-acético usado en la producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV a base de pirrolidina fusionada con ciclopropilo. Se proporcionan también compuestos intermedios adicionales y los procedimientos para su producción. Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV producidos por los compuestos y procedimientos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la diabetes y sus complicaciones, hiperglucemia, Síndrome X, hiperinsulinemia, obesidad, y ateroesclerosis y enfermedades relacionadas, así como enfermedades inmunomoduladoras y enfermedad inflamatoria crónica del intestino.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La dipeptidil peptidasa IV es una serina aminopeptidasa no clásica unida a la membrana que se localiza en una variedad de tejidos, incluyendo, pero sin limitarse a, intestino, hígado, pulmón, y riñón. Esta enzima se localiza también en los linfocitos T en circulación, en los que se denomina CD-26. Dipeptidil peptidasa IV es responsable de la escisión metabólica de los péptidos endógenos GLP-1(7-36) y glucagones in vivo, y ha demostrado actividad proteolítica frente a otros péptidos tales como GHRH, NPY, GLP-2 y VIP in vitro.

GLP-1 (7-3) es un péptido de 29 aminoácidos derivado del procesamiento postraduccional de proglucagón en el intestino delgado. Este péptido tiene múltiples acciones in vivo. Por ejemplo, GLP-1 (7-36) estimula la secreción de insulina e inhibe la secreción de glucagón. Este péptido promueve la saciedad y ralentiza el vaciado gástrico. La administración exógena de GLP-1 (7-36) mediante infusión continua ha mostrado ser eficaz en pacientes diabéticos. Sin embargo, el péptido exógeno se degrada demasiado rápido para un uso terapéutico continuo.

Se han desarrollado inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV para potenciar los niveles endógenos de GLP-1(17-36). La patente de los Estados Unidos N° 6.395.767 divulga inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV a base de pirrolidina fusionada con ciclopropilo. Los procedimientos para sintetizar químicamente estos inhibidores se divulgan en la Patente de los Estados Unidos N° 6.395.767, así como en la bibliografía. Por ejemplo, véanse Sagnard y col. Tet-Lett. 1995 36:3148-3152; Tverezovsky y col. Tetrahedron 1997 53:14773-14792; y Hanessian y col. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998 8:2123-2128. Un inhibidor preferido divulgado en la Patente U.S. n° 6.395.767 es (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3- hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -il)-1-oxoetil]-2-azabiciclo-[3.1.0]hexano-3-carbonitr¡lo, benzoato (1:1) como se representa en la Fórmula M.

OH

y la base libre correspondiente, (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il)-1-oxoetil]-2-azabiciclo- [3.1.0]hexano-3-carbonitrilo (M) y su monohidrato (M)

h2n

HO

CN

base libre M o su monohidrato M

En el documento EP 0 808 824 A2 se divulgan procedimientos adaptados para preparar los Intermedios usados en la producción de este Inhibidor de la dipeptldll peptldasa IV. Véanse también Imashiro y Kuroda Tetrahedron Letters 2001 5 42:1313-1315, Reetz y col. Chem. Int. Ed. Engl. 1979 18:72, Reetz y Heimbach Chem. Ber. 1983(116):3702-3707,

Reetz y col. Chem. Ber. 1983 116:3708-3724.

La presente Invención proporciona nuevos procedimientos de producción y compuestos para uso en la producción de inhibidores de la dipeptldll peptldasa IV a base de pirrolidina fusionada con ciclopropilo.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles como intermedios en la producción de Inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV a base de pirrolidina fusionada con ciclopropilo.

Los intermedios descritos aquí comprenden un compuesto de Fórmula IA:

IA

en la que

R1 se selecciona del grupo que consiste en H y OH;

R2 se selecciona del grupo que consiste en -C(=0)-COR4, -C(=0)NR5R6, -C(X)n-COR4 y -C-NR7R8COR4, en el que

X es un halógeno; n es de 1-2

R4 se selecciona del grupo que consiste en O-alquilo, NH2 y OH; y

R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno del grupo que consiste en H y COOR9, en el que R9 es un alquilo sustituido o no sustituido; y

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, OH, y R10, en el que R10 es NHR11C(=0)R12,

R11 es R13COOH, R12 es

y R13 es un alquilo o arllo.

Los compuestos de Fórmula IA útiles como intermedios en la producción de Inhibidores de la dipeptldll peptidasa IV a base de pirrolidina fusionada con clclopropilo incluyen:

ácido 3-hldroxi-<a-oxotriclclo[3.3.1.13,7]decano-1-acético, áster de metilo, como se representa gráficamente en la

Fórmula I,

OH

ácido 3-hidrox¡-<a-oxotriciclo[3.3.1.13,7]decano-1-acét¡co como se representa gráficamente en la Fórmula II,

OH

ácido (<aS)-<a-amino-3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]decano-1-acético como se representa gráficamente en la Fórmula V,

OH

ácido (<aS)-<a[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]decano-1-acético como se representa gráficamente en la Fórmula VI,

(o su sal de DABCO VIA),

éster metílico del ácido adamantan-1-il-dicloro-acético como se representa gráficamente en la Fórmula Vil,

éster metílico del ácido dicloro-(3-hidroxi-adamantan-1-il)-acético como se representa gráficamente en la Formula

VIII, y

VIH

ácido dicloro-(3-hidroxi-adamantan-1-il-acético como se representa gráficamente en la Formula IX

En una realización, los intermedios de la presente invención comprenden los compuestos ácido 4,5-dihidro-1 H-pirrol- 1,5-dicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil),5-etil éster como se representa gráficamente en la Fórmula III,

en la que

R1 se selecciona del grupo que consiste en O-alquilo, NH2 y OH, y

R2 se selecciona del grupo que consiste en t-BOC y CBz;

y ácido (5S)-5-aminocarbonil-4,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxílico, 1 -(1,1 -dimetiletil) éster como se representa gráficamente en la Fórmula IV,

En realizaciones preferidas, estos compuestos se usan como intermedios en la producción de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (1 S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -il)-1 -oxoetil]-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carbonitrilo, benzoato (1:1) como se representa gráficamente en la Fórmula M

OH

o su base M libre (expuesta anteriormente), y su monohidrato M

Otro objeto de la presente invención es proporcionar procedimientos para la producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV a base de pirrolidina fusionada con ciclopropilo. En una realización preferida, los inhibidores producidos 10 son (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxi-triciclo[3.3.1. v7]dec-1-il)-1-oxoetil]-2-azabiciclo-[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo, benzoato (1:1) y su base libre correspondiente tal como se representan en las Fórmulas M y M, respectivamente. Estos inhibidores pueden formarse en última instancia a partir del acoplamiento de dos fragmentos, ácido (<aS)-<a-amino-3- hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]decano-1 -acético como se representa gráficamente en la Fórmula V,

OH

y la sal de ácidos de (1S,35,5S)-2-azabicclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida tal como la sal de hidrocloruro o la sal del ácido metanosulfónico (mesilo o sal de MSA) tal como se representa gráficamente en la Fórmula J

HCI

O

MSA

CONH2 J

Se divulgan en el presente documento diversos procedimientos para la producción y el acoplamiento de estos fragmentos, dependiendo de los compuestos intermedios seleccionados como materiales de partida. Por ejemplo, en una realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la producción de un inhibidor a base de pirrolidina fusionada con ciclopropilo a partir de ácido 3-hidroxi-<a-oxotriciclo[3.3.1.13,7]decano-1-acético tal como se representa gráficamente en la Fórmula II. En otra realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la producción del inhibidor a base de pirrolidina fusionada con ciclopropilo a partir de ácido (<aS)-<a-amino-3- hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]decano-1-acético de Fórmula V. En otra realización de la presente invención, se proporciona... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene una estructura como se muestra en la Fórmula IV más abajo:

conh2

IV

2. Un método para producir un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV a base de pirrolidlna fusionada con ciclopropllo, que comprende:

(a) deproteger ácido [1S-(1a,3p,5a)]-3-(aminocarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carbox[llco, 1,1-dimetlletll éster para producir (1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida

(b) acoplar ácido (aS)-a-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]decano-1-acético o su sal de 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano a la (1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamlda para producir ácido 3- (aminocarbonil)-(aS)-a-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.1.3,7]dec-1-il)-p-oxo-(1S,3S,SS)-2-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-2- etanocarbámico, 1,1-dimetlletll éster;

(c) deshidratar ácido 3-(aminocarbonil)-aS)-a-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.13'7]dec-1-¡l)-p-oxo-(1S,3S,5S)-2-

azabic¡clo[3.1.0]hexano-2-etanocarbámico, 1,1 -dimetiletil éster para producir ácido 3-ciano-(aS)-a-(3-

hidroxitriciclo[3.3.1.137]dec-1-il)-pp-oxo-(1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-etanocarbám¡co, 1,1-dimetlletll éster;

y

(d) desproteger ácido 3-c¡ano-(aS)-a-(3-h¡drox¡tr¡c¡clo[3.3.1.13'7]dec-1-¡l)-|3-oxo-(1S,3S,5S)-2-azab¡c¡c¡o[3.1.0]hexano- 2-etanocarbámico, 1,1-dimetlletll éster para formar el inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV.

3. El método de la reivindicación 2, en el que se produce ácido (aS)-a-[[(1,1-dimetiletoxi)calbonil]amino]-3- hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]decano-1 -acético, etapa (b), desprotegiendo ácido (aS)-a-amino-3- hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]decano-1-acét¡co con BOC.

4. El método de la reivindicación 3, que comprende además reducir asimétricamente ácido 3-hidroxi-a-

mediante aminación o transaminación.

5. El método de la reivindicación 3, que comprende además sintetizar químicamente ácido (aS)-a-amino-3- hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]decano-1-acético a partir de ácido triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-acético.

6. El método de la reivindicación 2, en el que se produce ácido [1S-(1a,3p,5a)]-3-(aminocarbonil)-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico, 1,1-dimetiletil éster, mediante ciclopropanación de ácido (5S)-5-aminocarbonil- 4,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxílico, 1,1 -dimetil ester, vía una reacción de Simmons-Smith.

7. El método de la reivindicación 6, en el que se produce ácido (5S)-5-aminocarbonil-4,5-dihidro-1H-p¡rrol-1-carboxílico, 1,1-dietil éster, hidrolizando ácido 4,5-dihidro-1 H-pirrol-1,5-dicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil)-5-etil éster, mediante saponificación con hidróxido de litio, y formando una amida con anhídrido mixto y cloruro de mesilo.

8. Un método para preparar ácido (5S)-5-aminocarbonil-4,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxílico, 1-( 1,1-dimetiletil) éster (IV), que comprende

proporcionar una sal de metal alcalino de ácido 4,5-dihidro-1 H-pirrol-1,5-dicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster, y

tratar una disolución de la sal de metal alcalino que tiene un pH por debajo de 7 con cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5- triazin-2-il)-4-metilmorfolinio y con una base para formar ácido (5S)-5-aminocarbonil-4,5-dihidro-1H-p¡rrol-1-carboxílico, 1 -(1,1 -dimetiletil) éster (IV).

9. El método como se define en la reivindicación 8, en el que la sal de metal alcalino se trata con amoniaco como la

base.

10. El método como se define en la reivindicación 8, en el que la sal de metal alcalino se forma tratando la sal de diciclohexilamina de ácido 4,5-dihidro-1 H-pirrol-1,5-dicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster, con una base de metal alcalino para formar la sal de metal alcalino correspondiente.

11. El método como se define en la reivindicación 8, en el que la sal de metal alcalino se forma proporcionando el éster

etílico del ácido 4,5-dihidro-1 H-pirrol-1,5-dicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster XI, y tratando el éster etílico con etanol e

hidróxido de sodio.

12. El método como se define en la reivindicación 10, en el que la sal de diciclohexilamina se prepara tratando una disolución de ácido 4,5-dihidro-1 H-pirrol-1,5-dicarboxílico, 1-(1,1-dimetiletil) éster, en etanol y tolueno con hidróxido de sodio para formar la sal de sodio correspondiente, y tratar la sal de sodio con t-butil metil éter y heptano para formar una

disolución de la sal de sodio, reducir el pH de la disolución de la sal de sodio hasta alrededor de 2,5 a alrededor de 3

mientras se mantiene la temperatura <5°C, separar la capa orgánica resultante, y tratar la capa orgánica con diciclohexilamina para formarla sal de diciclohexilamina correspondiente.

13. Un método para preparar ácido [1S-(1a,3p,5a]-3-(aminocarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico, 1,1- dimetiletil éster, de la estructura

que comprende

tratar una disolución de ácido 4,5-dihidro-1 H-pirrol-1,5-dicarboxílico, 1-(1,1-dimetitetil), 5-etil éster, con dietil zinc y cloroyodometano y a una temperatura reducida de alrededor de -30°C a alrededor de 0°C para formar una mezcla de isómeros syn y anti de éster metílico de N-BOC-metanoprolina, tratar la mezcla anterior de isómeros con una disolución 20 acuosa de metil amina para separar el isómero syn-BOC-4,5-metanoprolina etil éster,

tratar el isómero con una base fuerte para producir syn-N-BOC-4,5-metanoprolina, y tratar la syn-N-BOC-4,5- metanoprolina con N-metilmorfolina y cloroformiato de ¡sobutilo, salmuera y amoniaco para formar ácido [1S-(1a,3a,5a)- 3-(aminocarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico, 1,1-dimetiletil etil éster.