PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE GABAPENTINA.
Un procedimiento de preparación de gabapentina que comprende: a.
el reordenamiento de Hofmann de monoamida de ácido 1,1-ciclohexanodiacético; b. la precipitación de gabapentina por acidificación de la mezcla de reacción obtenida por dicho reordenamiento a un pH comprendido entre 4 y 6,3 con ácido orgánico o inorgánico
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/051297.
Solicitante: ZACH SYSTEM S.P.A..
Nacionalidad solicitante: Italia.
Dirección: VIA LILLO DEL DUCA, 10 20091 BRESSO (MILANO) ITALIA.
Inventor/es: COTARCA, LIVIUS, NICOLI, ANDREA, SORIATO, GIORGIO, VERZINI, MASSIMO, GIOVANETTI,ROBERTO.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 21 de Marzo de 2005.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C227/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 227/00 Preparación de compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › Formación de grupos amino en compuestos que contienen grupos carboxilo.
- C07C227/42 C07C 227/00 […] › Cristalización.
Clasificación PCT:
- C07C227/40 C07C 227/00 […] › Separación; Purificación.
- C07C229/28 C07C […] › C07C 229/00 Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › siendo saturada la estructura carbonada y conteniendo ciclos.
Clasificación antigua:
- C07C227/40 C07C 227/00 […] › Separación; Purificación.
- C07C229/28 C07C 229/00 […] › siendo saturada la estructura carbonada y conteniendo ciclos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2364273_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de gabapentina y, más particularmente, se refiere a un procedimiento de precipitación de gabapentina por acidificación de una solución acuosa que deriva del reordenamiento de Hofmann de monoamida de ácido 1,1-ciclohexanodiacético.
Gabapentina, ácido 1-(aminometil)-ciclohexanoacético (The Merck Index, XII ed., página 733, nº 4343) es un fármaco conocido con actividad anti epiléptica, descrito por primera vez en la Patente de Estados Unidos 4.024.175 por Warner-Lambert Co.
En la literatura, se indican varios procedimientos para la preparación de gabapentina; véase por ejemplo la patente de Estados Unidos ya mencionada 4.024.175, documento US 5.068.413 y US 5.091.567, ambos a nombre de Gödecke AG.
Sustancialmente, todos estos procedimientos proporcionan aislamiento de una sal de gabapentina y una etapa de purificación final que consiste en el tratamiento de una solución acuosa de dicha sal (generalmente clorhidrato) a través de una resina de intercambio iónico básica débil, evaporación completa de agua de la solución de gabapentina acuosa eluida de la resina y cristalización de un disolvente alcohólico, generalmente metanol o mezclas de metanol/isopropanol o etanol/éter.
La Patente de Estados Unidos 4.024.175 describe diversos procedimientos para la preparación de gabapentina o compuestos análogos de fórmula
**(Ver fórmula)**
en la que R1 es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior y n es 4, 5 ó 6;
caracterizados por el uso de procedimientos convencionales para la preparación de aminas primarias o aminoácidos tales como, por ejemplo, el reordenamiento de Curtius, Hofmann y Lossen.
En particular, la patente anteriormente mencionada a nombre de Warner Lambert Co., ejemplo 4, variante A, columna 5, describe la síntesis del derivado homólogo cíclico inferior de gabapentina, ácido 1-(metilamino)-1ciclopentanoacético, a través del reordenamiento de Hofmann de monoamida de ácido 1,1-ciclopentanodiacético llevado a cabo en presencia de hipodromito sódico, acidificación y extracción seguido de una etapa de purificación final del clorohidrato obtenido que consiste en la elución a través de una resina de intercambio iónico básica y en la recristalización de alcohol.
La solicitud de patente internacional WO 02/34709 a nombre del mismo Solicitante describe la síntesis de gabapentina por el reordenamiento de Hofmann de monamida de ácido 1,1-ciclohexanodiacético en presencia de hipoclorito sódico, acidificación, extracción, purificación del clorhidrato de gabapentina obtenido a través de una resina catiónica fuerte y recristalización.
Además, se han descrito algunos procedimientos alternativos al uso de resina de intercambio iónico para la conversión de clorhidrato de gabapentina en gabapentina.
La solicitud de patente WO 98/28255 (Teva) desvela un procedimiento para la preparación de gabapentina a partir del clorhidrato correspondiente que comprende la purificación de clorhidrato de gabapentina de sales inorgánicas que derivan de la síntesis por (a) solubilización de clorhidrato de gabapentina en disolventes orgánicos en los que las sales inorgánicas son insolubles, (b) filtración y (c) evaporación opcional del disolvente, el tratamiento de una solución de clorhidrato de gabapentina con una amina en un disolvente para precipitar gabapentina forma II y la cristalización para obtener gabapentina forma II.
En la solicitud de patente WO 00/58268 (Bioindustria Laboratorio Italiano Medicinali S.p.A.) la separación de las sales inorgánicas de gabapentina se lleva a cabo por diafiltración.
Además, la solicitud de patente WO 03/070683 (Shasun Chemicals and Drugs Limited) desvela un procedimiento para la preparación de sales de adición de gabapentina con ácidos minerales tales como ácido sulfúrico y fosfórico y la conversión de dichas sales en gabapentina anhídrida forma II.
Aunque se conoce una diversidad de procedimientos para la preparación y purificación de gabapentina, estos tienen algunos inconvenientes.
Los procedimientos basados en el uso de derivados de ácido 1,1-ciclohexanodiacético conducen prevalentemente, si no exclusivamente, a la preparación de una sal de gabapentina disuelta en solución acuosa.
Básicamente por razones relacionadas con el coste, en la práctica industrial habitual se prepara generalmente el intermedio clorhidrato de gabapentina.
Estas soluciones que contienen la sal intermedia constituyen altos volúmenes de líquidos, que no son adecuados desde el punto de vista de la aplicación industrial del procedimiento. Además, uno de los principales problemas relacionados con la eliminación de los restos producidos por estos procedimientos está ligado a la enorme cantidad de aniones inorgánicos contenidos en ellos.
Dicha sal intermedia debe convertirse necesariamente a gabapentina pura por procedimientos de purificación, entre los que el más ampliamente usado a nivel industrial es definitivamente el paso a través de resinas de intercambio iónico.
Además de la preparación de gabapentina pura, el tratamiento se dirige a reducir el contenido de sales inorgánicas producidas en la etapa de aislamiento.
Las sales inorgánicas presentes en la solución acuosa de clorhidrato de gabapentina son generalmente sales de sodio, tales como cloruro sódico.
El procedimiento anteriormente mencionado requiere una gran cantidad de eluyentes considerando las diversas etapas que habitualmente caracterizan un procedimiento cromatográfico, tales como alimentar la columna, eluir el producto, lavar y regenerar las resinas usadas.
Por lo tanto, es fácilmente observable que el procedimiento, de una manera inherente al procedimiento habitual en la implementación industrial, requiere un tiempo largo y altos costes de equipamiento y que produce una cantidad considerable de restos.
Resulta fácilmente evidente que este procedimiento implica un esfuerzo particular para el sistema de desechos.
En consecuencia, se hace necesario estudiar procedimientos alternativos que permitan la implementación del procedimiento de síntesis de gabapentina en tiempos más cortos, limitando los equipamientos presentes en la planta y en condiciones que permitan reducir la cantidad de restos producidos.
Los inventores han descubierto ahora sorprendentemente un procedimiento para la preparación de gabapentina a nivel industrial que permite, a través del aislamiento directo de gabapentina, superar los inconvenientes de los procedimientos descritos por la técnica anterior.
Por lo tanto, es objeto de la presente invención un procedimiento para la preparación de gabapentina que comprende:
a. el reordenamiento de Hofmann de monoamida de ácido 1,1-ciclohexanodiacético;
b. la precipitación de gabapentina por acidificación de la mezcla de reacción obtenida por dicho reordenamiento a un pH comprendido entre 4 y 6,3 con ácido orgánico o inorgánico.
El procedimiento de la presente invención comprende una primera etapa en la que se lleva a cabo el reordenamiento de Hofmann de monoamida de ácido 1,1-ciclohexanodiacético de acuerdo con técnicas conocidas.
Preferentemente, el reordenamiento de Hofmann de la monoamida se lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente internacional anteriormente mencionada WO 02/34709 a nombre del mismo solicitante.
La mezcla de reacción obtenida al final del reordenamiento tiene un valor de pH de aproximadamente 12 y está constituida prevalentemente por sal sódica de gabapentina en forma de carbamato (gabapentina presente a una concentración que puede variar de 10 a 14 %), haluro sódico y trazas de hidróxido sódico.
La reacción de acidificación de la mezcla acuosa obtenida se lleva a cabo a través del uso de ácidos orgánicos o inorgánicos conocidos, tales como ácido acético, cítrico, clorhídrico, fórmico, maleico, metanosulfónico, oxálico y tartárico u opcionalmente mezclas de los mismos. Los ácidos generalmente se usan en la reacción en forma pura, en solución acuosa o en fase gaseosa.
La etapa de acidificación se lleva a cabo preferentemente con ácidos orgánicos debido a que su uso implica la presencia en solución de sales que pueden eliminarse fácilmente a través de procedimientos convencionales,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento de preparación de gabapentina que comprende:
a. el reordenamiento de Hofmann de monoamida de ácido 1,1-ciclohexanodiacético;
b. la precipitación de gabapentina por acidificación de la mezcla de reacción obtenida por dicho reordenamiento 5 a un pH comprendido entre 4 y 6,3 con ácido orgánico o inorgánico.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la mezcla de reacción se acidifica a un pH comprendido entre 5,5 y 6,3.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la mezcla de reacción se acidifica a un valor de pH de aproximadamente 6,2-6,3.
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la acidificación de la mezcla de reacción se lleva a cabo con un ácido seleccionado entre ácido acético, cítrico, clorhídrico, fórmico, maleico, metanosulfónico, oxálico y tartárico o mezclas de los mismos. 7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5 en el que la acidificación de la mezcla de reacción se lleva acabo con ácido fórmico. 8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7 en el que el ácido fórmico se usa en solución acuosa. 10 4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la acidificación de la mezcla de reacción se lleva a cabo con un ácido orgánico.
15 6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5 en el que la acidificación de la mezcla de reacción se lleva a cabo con una mezcla de ácido clorhídrico y fórmico.
20 9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8 en el que el ácido fórmico se usa en solución acuosa a una concentración comprendida entre 85 % y 96 %.
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