Métodos y compuestos de producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV e intermedios de los mismos.

Un método para producir un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV a base de pirrolidina fusionada con ciclopropilo,

que comprende:

(a) acoplar ácido (αS)-α-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]decano-1-acético o su sal de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano a la (1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida para producir ácido 3-(aminocarbonil)-(αS)-α-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.1.3,7]dec-1-il)-α-oxo-(1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2- etanocarbámico, 1,1-dimetiletil éster;

(b) deshidratar ácido 3-(aminocarbonil)-(αS)-α-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il)-α-oxo-(1S,3S,5S)-2- azabiciclo[3.1.0]hexano-2-etanocarbámico, 1,1-dimetiletil éster para producir ácido 3-ciano-(αS)-α-(3- hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il)-ß-oxo-(1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-etanocarbámico, 1,1-dimetiletil éster; y

(c) desproteger ácido 3-ciano-(αS)-α-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il)-α-oxo-(1S,3S,5S)-2-azabicicio[3.1.0]hexano- 2-etanocarbámico, 1,1-dimetiletil éster para formar el inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV.

Métodos y compuestos de producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV e intermedios de los mismos CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona métodos y compuestos para uso en métodos de producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV a base de pirrolidina fusionada con ciclopropilo. Se proporcionan también métodos para la aminación reductora asimétrica del compuesto intermedio ácido (S)-amino-(3-hidroxi-adamantan-1-il)-acético usado en la producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV a base de pirrolidina fusionada con ciclopropilo. Se proporcionan también compuestos intermedios adicionales y los métodos para su producción. Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV producidos por los compuestos y métodos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la diabetes y sus complicaciones, hiperglucemia, Síndrome X, hiperinsulinemia, obesidad, y ateroesclerosis y enfermedades relacionadas, así como enfermedades inmunomoduladoras y enfermedad inflamatoria crónica del intestino.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La dipeptidil peptidasa IV es una serina aminopeptidasa no clásica unida a la membrana que se localiza en una variedad de tejidos, incluyendo, pero sin limitarse a, intestino, hígado, pulmón, y riñón. Esta enzima se localiza también en los linfocitos T en circulación, en los que se denomina CD-26. Dipeptidil peptidasa IV es responsable de la escisión metabólica de los péptidos endógenos GLP-1(7-36) y glucagones in vivo, y ha demostrado actividad proteolítica frente a otros péptidos tales como GHRH, NPY, GLP-2 y VIP in vitro.

GLP-1 (7-3) es un péptido de 29 aminoácidos derivado del procesamiento postraduccional de proglucagón en el intestino delgado. Este péptido tiene múltiples acciones in vivo. Por ejemplo, GLP-1 (7-36) estimula la secreción de insulina e inhibe la secreción de glucagón. Este péptido promueve la saciedad y ralentiza el vaciado gástrico. La administración exógena de GLP-1 (7-36) mediante infusión continua ha mostrado ser eficaz en pacientes diabéticos. Sin embargo, el péptido exógeno se degrada demasiado rápido para un uso terapéutico continuo.

Se han desarrollado inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV para potenciar los niveles endógenos de GLP-1 (17-36). La patente de los Estados Unidos n° 6.395.767 describe inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV a base de pirrolidina fusionada con ciclopropilo. Los métodos para sintetizar químicamente estos inhibidores se describen en la Patente de los Estados Unidos n° 6.395.767, así como en la bibliografía. Por ejemplo, véanse Sagnard y col. Tet-Lett. 1995 36:3148-3152; Tverezovskyy col. Tetrahedron 1997 53:14773-14792; y Hanessian y col. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998 8:2123-2128. Un inhibidor preferido descrito en la Patente U.S. n° 6.395.767 es (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3- hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -il)-1 -oxoetil]-2-azabiciclo-[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo, benzoato (1:1) como se representa en la Fórmula M.

OH

y la base libre correspondiente, (1 S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxitr¡ciclo[3.3.1.13,7]dec-1-il)-1-oxoetil]-2-azabiciclo- [3.1,0]hexano-3-carbonitrilo (M) y su monohidrato (M")

h2n

HO

M'

CN

base libre M o su monohidrato IVT

En el documento EP 0 808 824 A2 se describen métodos adaptados para preparar los intermedios usados en la producción de este inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV. Véanse también Imashiro y Kuroda Tetrahedron Letters 2001 5 42:1313-1315, Reetzy col. Chem. Int. Ed. Engl. 1979 18:72, Reetz y Heimbach Chem. Ber. 1983 116:3702-3707, Reetz

y col. Chem. Ber. 1983 116:3708-3724.

La presente invención proporciona nuevos métodos de producción y compuestos para uso en la producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV a base de pirrolidina fusionada con ciclopropilo.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles como intermedios en la producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV a base de pirrolidina fusionada con ciclopropilo.

Los intermedios descritos aquí comprenden un compuesto de Fórmula IA:

IA

en la que

R1 se selecciona del grupo que consiste en H y OH;

R2 se selecciona del grupo que consiste en -C(=0)-C0R4, -C(=0)NR5R6, -C(X)-COR4 y -C-NR7R8COR4, en el que X es un halógeno; n es de 1-2

R4 se selecciona del grupo que consiste en O-alquilo, NH2 y OH; y

R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno del grupo que consiste en H y COOR9, en el que R9 es un alquilo sustituido o no sustituido; y

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, OH, y R10, en el que R10 es NHR11C(=0)R12,

R11 es R13COOH, R12 es

y R13 es un alquilo o arilo.

Los compuestos de Fórmula IA útiles como intermedios en la producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV a base de pirrolidina fusionada con ciclopropilo incluyen:

ácido 3-hidroxi-<a-oxotriciclo[3.3.1.13,7]decano-1-acético, éster de metilo, como se representa gráficamente en la

Fórmula I,

OH

ácido 3-hidroxi-<a-oxotriciclo[3.3.1.13,7]decano-1-acético como se representa gráficamente en la Fórmula II,

OH

ácido (<aS)-<a-amino-3-h¡droxitric¡clo[3.3.1,13,7]decano-1-acético como se representa gráficamente en la Fórmula V,

OH

ácido (<aS)-<a[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]decano-1-acético como se representa gráficamente en la Fórmula VI,

OH

(o su sal de DABCO VIA),

éster metílico del ácido adamantan-1-il-dicloro-acético como se representa gráficamente en la Fórmula Vil,

éster metílico del ácido dicloro-(3-hidroxi-adamantan-1-il)-acético como se representa gráficamente en la Formula VIII, y

vm

ácido dicloro-(3-hidroxi-adamantan-1-¡l-acét¡co como se representa gráficamente en la Formula IX

Se describen aquí otros intermedios que comprenden los compuestos ácido 4,5-dihidro-1H-pirrol-1,5-dicarboxílico, 1- (1,1-dimetiletil),5-etil éster como se representa gráficamente en la Fórmula III,

en la que

R1 se selecciona del grupo que consiste en O-alquilo, NH2 y OH, y

R2 se selecciona del grupo que consiste en t-BOC y CBz;

y ácido (5S)-5-aminocarbonil-4,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxílico, 1 -(1,1 -dimetiletil) éster como se representa gráficamente en la Fórmula IV,

IV

En una realización preferida, estos compuestos se usan como intermedios en la producción de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.137]dec-1-il)-1-oxoetil]-2-

azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo, benzoato (1:1) como se representa gráficamente en la Fórmula M

OH

M

o su base M libre (expuesta anteriormente), y su monohidrato M"

Otro objeto de la presente invención es proporcionar métodos para la producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV a base de pirrolidina fusionada con ciclopropilo. En una realización preferida, los inhibidores producidos 10 son (1 S,3S,5S)-2-[(2S)-2-amino-2-(3-hidroxi-triciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -il)-1 -oxoetil]-2-azabiciclo-[3.1.0]hexano-3-

carbonitrilo, benzoato (1:1) y su base libre correspondiente tal como se representan en las Fórmulas M y M, respectivamente. Estos inhibidores pueden formarse en última instancia a partir del acoplamiento de dos fragmentos, ácido (<aS)-<a-amino-3-hidroxitriciclo[3.3.1.13,7]decano-1-acético como se representa gráficamente en la Fórmula V,

OH

y la sal de ácido de (1S,35,5S)-2-azabicclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida tal como la sal de hidrocloruro o la sal del ácido metanosulfónico (mesilo o sal de MSA) tal como se representa gráficamente en la Fórmula J

HCI

O

MSA

CONH2 J

Se describen aquí diversos métodos para la producción y el acoplamiento de estos fragmentos, dependiendo de los compuestos intermedios seleccionados como materiales de partida. Por ejemplo, se describe un método para la producción de un inhibidor a base de pirrolidina fusionada con ciclopropilo a partir de ácido 3-hidroxi-<a- oxotriciclo[3.3.1.13,7]decano-1-acético tal como se representa gráficamente en la Fórmula II. También se describe un método para la producción del inhibidor a base de pirrolidina fusionada... [Seguir leyendo]

1. Un método para producir un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV a base de pirrolidina fusionada con ciclopropilo, que comprende:

(a) acoplar ácido (aS)-a-[[(1,1 -dimetiletoxi)carbonil]amino]-3-hidroxitriciclo[3.3.1.137]decano-1 -acético o su sal de

1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano a la (1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida para producir ácido 3-

(am¡nocarbonil)-(aS)-a-(3-hidroxitr¡c¡clo[3.3.1.1.37]dec-1-il)-p-oxo-(1S,3S,5S)-2-azab¡c¡clo[3.1.0]hexano-2- etanocarbámico, 1,1-dimetiletil éster;

(b) deshidratar ácido 3-(aminocarbonil)-(aS)-a-(3-hidroxitr¡c¡clo[3.3.1.13,7]dec-1-il)-p-oxo-(1S,3S,5S)-2-

azabiciclo[3.1.0]hexano-2-etanocarbámico, 1,1-dimetiletil éster para producir ácido 3-ciano-(aS)-a-(3-

h¡drox¡triciclo[3.3.1.137]dec-1-il)-p-oxo-(1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-etanocarbámico, 1,1-dimetiletil éster;

y

(c) desproteger ácido 3-c¡ano-(aS)-a-(3-hidroxitriciclo[3.3.1.137]dec-1-il)-p-oxo-(1S,3S,5S)-2-azab¡cicio[3.1.0]hexano- 2-etanocarbámico, 1,1-dimetiletil éster para formar el inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV.

2. Un método para preparar una base libre del compuesto de estructura M

OH

que comprende

proporcionar un compuesto protegido de la estructura L

OH

L

y tratar el compuesto L con ácido clorhídrico para formar la sal de ácido clorhídrico correspondiente L

OH

tratar la sal de ácido clorhídrico L con ácido clorhídrico e hidróxido de sodio para formar la base libre del compuesto M.

3. El método como se define en la reivindicación 2, en el que el compuesto L se forma deshidratando el intermedio K

en presencia de piridina y anhídrido trifluoroacético, y después hidrolizando el producto de la reacción en presencia de una base fuerte para formar el compuesto L.

4. Un método para preparar un monohidrato de la estructura M"

que comprende tratar una base libre de la estructura

con agua para formar el monohidrato M".