Proceso para la preparación de un complejo de gadobenato dimeglumina en forma sólida.

Un proceso para la preparación de una forma sólida de un compuesto gadobenato dimeglumina,

de fórmula (1):**Fórmula**

comprendiendo el secado por pulverización de una composición líquida de dicho compuesto.

Descripcion [0001] La presente invencion hace referencia a un proceso para la preparacion de una forma solida de un complejo poliamino policarboxilico gadolinio mediante un proceso de secado por pulverizacion. El proceso presente permite la recogida de una forma solida del complejo gadobenato dimeglumina que puede emplearse, por ejemplo, como un agente de contraste en el campo del diagnostico por imagenes.

Antecedentes 10 [0002] Los medios de contraste son sustancias que se utilizan para aumentar el contraste de las estructuras o del fluido dentro del cuerpo en el campo medico del diagnostico por imagenes. Entre las tecnicas de diagnostico por imagenes actualmente empleadas, la imagen por resonancia magnetica (IRM) es una de las mas relevantes, debido a su eficacia y seguridad y, con esta perspectiva, se han desarrollado durante las ultimas decadas. Dicho medio de contraste IRM comprende, basicamente, 15 un metal paramagnetico (generalmente gadolinio) que se completa con un quelante poliamino carboxilico, ya sea ciclico o aciclico. Ejemplos de dichos complejos paramagneticos son Gd-DTPA, Gd (HP-D03A) y Gd-80PTA. En particular, la sal compatible fisiologicamente de este ultimo (es decir, la sal dimeglumina vease The Merck Index, XII Ed., 2001, Nr 4344) , referida tambien como complejo gadobenato dimeglumina, de la formula I abajo, representa el ingrediente activo de uno de los 20 agentes de contraste IRM mas utilizados comunmente, conocido en el mercado como MultiHance®.

MultiHance® se obtiene por ejemplo como se publica en EP0230893. [0004] Debe tenerse en cuenta que el grado de pureza de los agentes de contraste, asi como de los 25 compuestos farmaceuticos en general, es una cuestion critica. En particular para los compuestos farmaceuticos a inyectar, los estandares de calidad son de hecho muy restrictivos para satisfacer por completo todos los requisitos de las autoridades competentes. [0005] Por consiguiente, en el campo de diagnostico por imagenes, el agente de contraste debe prepararse de forma fisica pura, estable y conveniente, en la mayoria de los casos, esto representa 30 un punto crucial y un reto al que cualquier fabricante debe enfrentarse. Una forma fisica adecuada debe ser, por ejemplo, aquella que permite, ante todo, una recuperacion fiable y practica del compuesto en la forma final listo para ser administrado, con tal de garantizar un almacenamiento seguro y prolongado del producto.

A este respecto, y siempre que sea posible, la forma solida de un compuesto quimico es generalmente preferible. De hecho, cuando el producto se obtiene en forma liquida u oleosa o en una solucion o suspension del mismo, se emplean varias tecnicas adicionales de aislamiento y purificacion para convertir dicho producto en la forma solida correspondiente (vease por ejemplo, Huang et al., Advanced Drug Deliver y Reviews; 2004; 56; 321-334) .

Entre los procesos conocidos, la precipitacion selectiva de una solucion adecuada, la evaporacion del solvente, la liofilizacion y la cristalizacion a partir de un solvente organico adecuado,

o de una mezcla de solventes, son algunos ejemplos de metodologias ampliamente utilizadas en este campo (vease por ejemplo: TUMJ; 2001, 59 (3) , 53-59 and Palermo et al. Chemical Reviews; 1968; Vol. 60; 65-93) .

Los procedimientos citados, tomados por separado o incluso en cualquiera de sus combinaciones, se utilizan en la actualidad, desde la escala del laboratorio hasta la escala industrial, cuando una forma solida final de un compuesto quimico es deseable o requerida, por ejemplo por razones de viabilidad o para la preparacion de una dosis de farmaco conveniente en forma solida. Normalmente, se lleva a cabo un paso de filtrado y uno de secado final, comunmente bajo presion reducida, con tal de recoger el producto elegido como un solido secado (vease como referencia general Takashi et al. Journal of the Society of Powdered Technology, 2006; Vol.43; No12; 882-889) .

La tecnica de secado por pulverizacion representa un metodo alternativo al mencionado arriba, donde un compuesto solido se recoge empezando por una solucion adecuada (normalmente, una solucion acuosa) o una suspension del mismo, mediante un aparato de secado por pulverizacion. Sin embargo, esta tecnica tiene algunos inconvenientes, en particular al aplicarla en moleculas con caracteristicas quimicas especificas, como por ejemplo complejos organicos o similares. De hecho, pueden observarse algunos cambios estructurales y/o quimico-fisicos, incluyendo, entre otros, cambios polimorficos, formacion de solvato o incluso formas vidriosas no deseadas del producto (para una referencia general, vease por ejemplo Corrigan et al., Thermochimica Acta 248; 1995; 245-258) .

W0-A-01/41816 publica microparticulas basadas en un acido aspartico preparado mediante un secado por pulverizacion y W0-A-03/026702 publica quelatos de gadolinio particulados preparados mediante un secado por pulverizacion.

Sorprendentemente se ha descubierto que cuando una composicion de liquido adecuada del complejo gadobenato dimeglumina se somete a un procedimiento de secado por pulverizacion, la forma solida obtenida asi puede recogerse convenientemente en rendimientos elevados y reproducibles y, es destacable, que dicha forma solida mantenga sustancialmente las especificaciones de la composicion liquida inicial, incluso cuando la ultima esta destinada a la administracion y por lo tanto de acuerdo con los limites y especificaciones necesarios por razones de seguridad.

RESUMEN DE LA INVENCION [0012] La presente invencion publica un proceso para la preparacion de una forma solida del compuesto gadobenato dimeglumina, caracterizado porque una composicion liquida de dicho compuesto experimenta un proceso de secado por pulverizacion. Preferiblemente, la composicion

liquida es una composicion acuosa, mas preferiblemente una solucion de agua, con una concentracion de al menos 0, 2 M, mas preferiblemente, de entre 0, 25M y 0, 6M.

La composicion liquida se suministra al aparato de secado por pulverizacion y se atomiza preferiblemente utilizando una boquilla de dos fluidos o una boquilla de presion. El ritmo de suministro de la composicion liquida depende del tiempo y de la escala del equipo; como un ejemplo, y de acuerdo con un modo de realizacion preferible, se establece entre 5 g/min y 13 g/min aproximadamente en un equipo a escala de laboratorio, y entre 2, 5 y 8kg/h en una escala de laboratorio a planta piloto y entre 30 y 80 kg/h aproximadamente en una escala de planta industrial.

El presente proceso se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de entrada (T-entrada) del aparato de secado por pulverizacion entre 140DC y 280DC, mientras que la temperatura de salida (T-salida) tiene un valor comprendido entre 70DC y 120DC.

En otro aspecto adicional, la invencion hace referencia a gadobenato dimeglumina en forma solida, accesible mediante el presente proceso de secado por pulverizacion.Preferiblemente, la forma solida obtenida asi es un polvo con un tamafo de particula comprendido entre 1Im y 200Im aproximadamente, incluso mas preferiblemente entre 20Im y 70 Im aproximadamente. [0016] En un aspecto adicional, la presente invencion hace referencia a un kit con partes que comprenden el gadobenato dimeglumina, obtenido como un solido de acuerdo con el proceso presente, junto con un portador acuoso fisiologicamente aceptable. [0017] Finalmente y de acuerdo con un aspecto adicional, la presente invencion hace referencia a un proceso para la preparacion de una forma solida del ligando 80PTA, caracterizado por el secado por pulverizacion de una solucion liquida de dicho compuesto. Descripcion detallada de la invencion [0018] La presente invencion hace referencia a un proceso para la preparacion de una forma solida del compuesto gadobenato dimeglumina, compuesto de la formula (I) :

Formula (I)

comprendiendo el secado por pulverizacion de una composicion liquida de dicho compuesto. De acuerdo con un modo de realizacion preferido, en el aparato de secado por pulverizacion, la composicion liquida que contiene el ingrediente activo de la Formula I esta sujeto a:

i) un paso de atomizacion,

ii) una operacion de secado dentro de la camara de secado por pulverizacion utilizando un flujo de corriente paralela de un gas de secado a una temperatura seleccionada, y finalmente iii) un paso de recogida de las particulas formadas asi. [0019] Salvo disposicion de lo contrario, el termino quot;forma solidaquot; se refiere a no disuelto ni

suspendido en ningun medio. [0020] El termino quot;proceso de atomizacionquot; pretende describir la formacion de micro-particulas, normalmente en forma de micro-gotas o similares. Por quot;micro-particulasquot; entendemos particulas con un tamafo de diametro medio de entre 10Im y 600 Im.

1º Un proceso para la preparacion de una forma solida de un compuesto gadobenato dimeglumina, de formula (1) :

Formula (I)

comprendiendo el secado por pulverizacion de una composicion liquida de dicho compuesto.

2º El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dicha composicion liquida tiene una concentracion de al menos 0, 2 M.

3º El proceso de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que dicha concentracion se comprende entre 0, 45 M y 0, 55 M.

4º El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, en el que la composicion liquida es una solucion acuosa.

5º El proceso de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que dicha solucion acuosa es una solucion de agua purificada.

6º El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la temperatura de entrada (T-entrada) del aparato de secado por pulverizacion es de entre 140DC y 280DC, y la temperatura de salida (T-salida) es de entre 70DC y 120DC.

7º El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo una atomizacion de la composicion liquida de la reivindicacion 1 utilizando una boquilla a presion o de dos fluidos.

8º Una forma solida en polvo de gadobenato dimeglumina, accesible mediante el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7.

9º La forma solida del gadobenato dimeglumina de acuerdo con la reivindicacion 8, caracterizada porºue es un polvo soluble en agua que comprende gadobenato dimeglumina con un tamafo de particula entre 1Im y 200Im.

10º La forma solida de gadobenato dimeglumina de acuerdo con la reivindicacion 9, caracterizada porºue el tamafo de particula es de entre 20Im y 70Im.

11º Un kit farmaceutico que comprende un primer recipiente con un aparato de secado por pulverizacion de gadobenato dimeglumina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 8 a la 19, y un segundo recipiente que contiene un portador acuoso fisiologicamente aceptable.

12º El kit farmaceutico de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que dicho portador acuoso fisiologicamente aceptable es agua para inyectar.

13º Un proceso de preparacion de una forma solida del acido 4-carboxi-5, 8, 11-tris (carboximetil1) -1fenil-2-oxa-5, 8, 11-triazatridecan-13-oico, caracterizado por el secado por pulverizacion de una 15 composicion liquida de dicho compuesto.

14º El proceso de acuerdo con la reivindicacion 13, donde dicha composicion liquida es una solucion acuosa.

15º El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 13-14, en el que la concentracion de dicha solucion es de entre el 7% peso/peso y el 14% peso/peso.