COMPUESTOS QUE TIENEN ACTIVIDAD INHIBIDORA REVERSIBLE DE CARNITINA PALMITOILTRANSFERASA.
Compuestos de fórmula (I)
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E04009193.
Solicitante: SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.P.A..
Nacionalidad solicitante: Italia.
Dirección: VIALE SHAKESPEARE, 47,00144 ROMA.
Inventor/es: ARDUINI, ARDUINO, TINTI, MARIA ORNELLA, MARZI, MAURO, DE ANGELIS, FRANCESCO, MINETTI, PATRIZIA, CHIODI, PIERO, GIANNESI,FABIO.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 11 de Mayo de 1999.
Fecha Concesión Europea: 28 de Abril de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C229/22 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 229/00 Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › estando la estructura carbonada sustituida por átomos de oxígeno.
- C07C229/26 C07C 229/00 […] › con más de un grupo amino unido a la estructura carbonada, p. ej. lisina.
- C07C271/12 C07C […] › C07C 271/00 Derivados del ácido carbámico, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que el átomo de nitrógeno no forma parte de grupos nitro o nitroso. › a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados no sustituidos.
- C07C271/22 C07C 271/00 […] › a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados sustituidos por grupos carboxilo.
- C07C275/16 C07C […] › C07C 275/00 Derivados de urea, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que los átomos de nitrógeno no forman parte de grupos nitro o nitroso. › que está sustituida por grupos carboxilo.
- C07C311/06 C07C […] › C07C 311/00 Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos en los que átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, de grupos sulfónicos han sido sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso. › a átomos de carbono acíclicos de radicales hidrocarbonados sustituidos por grupos carboxilo.
- C07C335/08 C07C […] › C07C 335/00 Tioureas, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que los átomos de nitrógeno no forman parte de grupos nitro o nitroso. › de una estructura carbonada saturada.
- C07D257/04 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 257/00 Compuestos heterocíclicos que contienen cuatro átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Ciclos de cinco miembros.
- C07D295/15 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › a una cadena acíclica saturada.
- C07D453/02 C07D […] › C07D 453/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de quinuclidina o isoquinuclidina, p. ej. alcaloides de quinina. › que contienen sistemas cíclicos de quinuclidina sin otra condensación.
- C07F9/38A1
- C07F9/54A1
- C07F9/58E
- C07F9/6561 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › que contienen sistemas de dos o más heterociclos determinantes condensados entre ellos ó condensados con un carbociclo o un sistema carbocíclico común, con o sin otros heterociclos no condensados.
Clasificación PCT:
- A61K31/195 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen un grupo amino.
- A61K31/41 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles.
- A61K31/66 A61K 31/00 […] › Compuestos del fósforo.
- C07C229/22 C07C 229/00 […] › estando la estructura carbonada sustituida por átomos de oxígeno.
- C07C271/22 C07C 271/00 […] › a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados sustituidos por grupos carboxilo.
- C07C275/16 C07C 275/00 […] › que está sustituida por grupos carboxilo.
- C07D257/04 C07D 257/00 […] › Ciclos de cinco miembros.
- C07F9/54 C07F 9/00 […] › Compuestos de fosfonio cuaternario.
- C07F9/6561 C07F 9/00 […] › que contienen sistemas de dos o más heterociclos determinantes condensados entre ellos ó condensados con un carbociclo o un sistema carbocíclico común, con o sin otros heterociclos no condensados.
Clasificación antigua:
- A61K31/195 A61K 31/00 […] › que tienen un grupo amino.
- A61K31/41 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles.
- A61K31/66 A61K 31/00 […] › Compuestos del fósforo.
- C07C229/22 C07C 229/00 […] › estando la estructura carbonada sustituida por átomos de oxígeno.
- C07C271/22 C07C 271/00 […] › a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados sustituidos por grupos carboxilo.
- C07C275/16 C07C 275/00 […] › que está sustituida por grupos carboxilo.
- C07D257/04 C07D 257/00 […] › Ciclos de cinco miembros.
- C07F9/54 C07F 9/00 […] › Compuestos de fosfonio cuaternario.
- C07F9/6561 C07F 9/00 […] › que contienen sistemas de dos o más heterociclos determinantes condensados entre ellos ó condensados con un carbociclo o un sistema carbocíclico común, con o sin otros heterociclos no condensados.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Finlandia, Chipre.
Fragmento de la descripción:
Compuestos que tienen actividad inhibidora reversible de carnitina palmitoiltransferasa.
La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad inhibidora frente a carnitina palmitoiltransferasa. La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de estos compuestos principios activos y al uso de dichos compuestos en la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de patologías relacionadas con una hiperactividad de carnitina palmitoiltransferasa, en particular estados hiperglucémicos, tales como diabetes y patologías relacionadas y de insuficiencia cardiaca congestiva.
Antecedentes de la invención
Hasta la fecha, la terapia hipoglucemiante se basa en el uso de fármacos que tienen diferente mecanismo de acción (Arch. Intern. Med., 1997, 157, 1802-1817).
La insulina y sus análogos representan la terapia más usada, recurriendo a la acción hipoglucemiante directa de esta hormona.
Otros compuestos actúan indirectamente estimulando la liberación de insulina (sulfonilureas). Un objetivo diferente de los fármacos hipoglucemiantes está representado por la reducción de la absorción intestinal de glucosa a través de la inhibición de glucosidasas intestinales, o mediante la reducción de la resistencia a la insulina.
La hiperglucemia se trata también con inhibidores de la gluconeogénesis, tales como biguanidas.
Algunos trabajos también han enfatizado la relación entre la gluconeogénesis y la oxidación de ácidos grasos.
Las acilcarnitina transferasas de cadena larga unidas a la membrana, también conocidas como carnitina palmitoiltransferasa (CPT), están representadas ampliamente en órganos y orgánulos subcelulares (Bieber, L.L. 1988 Ann. Rev. Biochem. 57: 261-83). El papel bien establecido de esta categoría de enzimas es el transporte de ácidos grasos de cadena larga activados a través de las membranas mitocondriales. En este contexto, la CPT I de la membrana mitocondrial externa cataliza la formación de acilcarnitinas de cadena larga que se transportan a través de la membrana mitocondrial mediante un transportador específico, y se convierte de nuevo en ésteres de acil-coenzima A de cadena larga mediante la CPT II, que reside en la membrana mitocondrial interna. Entonces, se oxidan las acil-CoA de cadena larga para dar acetil-coenzima A, la que activa una enzima gluconeogénica clave: piruvato carboxilasa.
Otros trabajos notifican que los pacientes diabéticos tienen niveles sanguíneos altos de ácidos grasos, cuyo destino oxidativo en el hígado da lugar a un aumento de acetil-coenzima A, ATP y NADH. La alta disponibilidad de estos compuestos estimula de manera máxima la gluconeogénesis, que es en parte responsable de los niveles sanguíneos de glucosa elevados en los pacientes diabéticos. La inhibición de la CPT reduce indirectamente el grado de la gluconeogénesis en el hígado, y por tanto los niveles sanguíneos de glucosa.
Se han dado a conocer inhibidores de la CPT en J. Med. Chem., 1995, 38(18), 3448-50 y en la solicitud de patente europea correspondiente EP 0 574 355 como derivados potenciales con actividad hipoglucemiante.
Se dan a conocer aminocarnitinas N-aciladas con un residuo -COR, en el que R es un residuo alifático con de 1 a 19 átomos de carbono en el documento WO85/04396 útiles para investigar el papel de las transferasas en el organismo, en particular la especificidad de la carnitina aciltransferasa.
Se dan a conocer emeriamina y sus análogos (R-3-(tolilsulfamoil)aminobutirato de 4-trimetilamonio) en el documento EP 0 127 098 y J. Med. Chem. 1987, 30, 1458-1463.
A pesar del mecanismo de actividad explicado en resumen anteriormente, hasta la fecha, no existen fármacos que inhiban la CPT que puedan contrarrestar eficazmente la hiperglucemia. Se ha evidenciado hipertrofia miocárdica como efectos secundarios para algunos productos, tales como ácido tetradecilglicídico o etomoxir (Life Sci., 1989, 44, 1897-1906).
Ninguna de las terapias usadas actualmente en la práctica clínica es completamente satisfactoria, en particular debido a la aparición de efectos secundarios no deseados, tales como hipoglucemia grave, fenómenos alérgicos, edema, diarrea, molestias intestinales o toxicidad del riñón.
Sigue existiendo la necesidad de obtener terapias eficaces alternativas para la hiperglucemia.
Resumen de la invención
Ahora, se ha encontrado sorprendentemente que compuestos de fórmula general (I):
![](/img/2010/09-descripcion/compuestos-tienen-actividad-inhibidora-reversible-carnitina-palmitoiltransferasa.1.png)
en la que: X+ se selecciona del grupo que consiste en N+(R1,R2,R3) y P+(R1,R2,R3), en los que
(R1,R2,R3), que son iguales o diferentes, son -CH3; Z se selecciona de
-NHSO2R4,
-NHSO2NHR4,
en los que -R4 es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado C1-C20.
La presente invención comprende además el uso de los compuestos de la fórmula (I) mencionada anteriormente como principios activos para medicamentos, en particular para medicamentos útiles para el tratamiento de patologías relacionadas con una hiperactividad de la carnitina palmitoiltransferasa, tal como y, en particular, estados hiperglucémicos, diabetes y patologías relacionadas, insuficiencia cardiaca e isquemia.
La presente invención comprende composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I) como principios activos, en mezcla con excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención comprende también procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I).
Descripción detallada de la invención
Dentro del alcance de la presente invención, como ejemplos de grupo alquilo lineal o ramificado C1-C20 están previstos, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo y eicosilo y sus isómeros posibles, tales como por ejemplo isopropilo, isobutilo, terc-butilo.
Ejemplos de grupo alquenilo lineal o ramificado C1-C20 son metileno, etilideno, vinilo, alilo, propargilo, butileno, pentileno, en los que el doble enlace carbono-carbono, opcionalmente en presencia de otras insaturaciones carbono-carbono, puede estar situado en las diferentes posiciones posibles de la cadena de alquilo, que también puede estar ramificada dentro de la isomería permitida.
Ejemplos de grupo arilo (C6-C14) son fenilo, 1- o 2-naftilo, antrilo, opcionalmente sustituidos tal como se muestra en las definiciones generales mencionadas anteriormente.
Ejemplos de grupos heterocíclicos son tienilo, quinolilo, piridilo, N-metilpiperidinilo, 5-tetrazolilo, opcionalmente sustituidos tal como se muestra en las definiciones generales mencionadas anteriormente.
Como átomo de halógeno está previsto flúor, cloro, bromo, yodo.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden estar en forma de sales internas.
Un primer grupo de compuestos preferidos comprende los compuestos de fórmula (I) en la que N+(R1,R2,R3) es trimetilamonio.
Dentro de las diferentes realizaciones de la presente invención, el grupo R4 es preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado C7-C20. De hecho, se ha observado que la longitud de la cadena alquilo R4 aumenta significativamente la selectividad frente a CPT. Grupos R4 preferidos se seleccionan del grupo que consiste en heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo y eicosilo.
Los compuestos de fórmula (I) tienen un centro de asimetría en el átomo de carbono unido a un grupo Z. Para los fines de la presente invención, cada compuesto de fórmula (I) puede existir tanto como mezcla racémica R,S como como forma isomérica R/S separada.
Los compuestos de fórmula (I) son derivados de fosfonio o amonio cuaternario que contienen...
Reivindicaciones:
1. Compuestos de fórmula (I)
![](/img/2010/09-reivindicaciones/compuestos-tienen-actividad-inhibidora-reversible-carnitina-palmitoiltransferasa.1.png)
en la que: X+ se selecciona del grupo que consiste en N+(R1,R2,R3) y P+(R1,R2,R3), en los que (R1,R2,R3), son -CH3,
Z se selecciona de
-NHSO2R4,
-NHSO2NHR4,
en los que -R4 es un grupo alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado C1-C20, Y- es -COO-,
sus mezclas racémicas (R,S), sus enantiómeros R o S individuales, sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo que consiste en
R,S-3-(decanosulfonil)aminobutirato de 4-trimetilamonio;
R,S-3-(nonilsulfamoil)aminobutirato de 4-trimetilamonio;
S-3-(dodecanosulfonil)aminobutirato de 4-trimetilamonio;
R-3-(dodecanosulfonil)aminobutirato de 4-trimetilamonio;
S-3-(undecilsulfamoil)aminobutirato de 4-trimetilamonio;
R-3-(undecilsulfamoil)aminobutirato de 4-trimetilamonio;
R-3-(trans-ß-estirenosulfonil)-aminobutirato de 4-trimetilamonio.
3. Procedimiento para la preparación de los compuestos según la reivindicación 1, en los que Z es sulfonamida (-NHSO2R4) y sulfamida (-NHSO2NHR4), que comprende la reacción de X+-CH2-CH(NH2)-CH2-Y-, en la que X+ e Y- tienen los mismos significados tal como en la reivindicación 1, de la estructura deseada, protegidos opcionalmente en el grupo Y- ácido, respectivamente con cloruros de alquilsulfonilo, cloruros de alquilsulfamoílo (o SO2Cl2 y alquilaminas), en los que el resto alquilo es el grupo alquilo R4 deseado.
4. Compuestos según las reivindicaciones 1-2, para su uso como medicamentos.
5. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según las reivindicaciones 1-2, en mezcla con excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, opcionalmente en combinación con otros principios activos.
7. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1-2, para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de patologías relacionadas con una hiperactividad de la carnitina palmitoiltransferasa.
8. Uso según la reivindicación 7, en el que dicha patología se selecciona del grupo que consiste en hiperglucemia, diabetes y patologías relacionadas con la misma, insuficiencia cardiaca, isquemia y estados cetónicos.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que dicho otro principio activo es un principio activo bien conocido adecuado para el tratamiento de la diabetes.
10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que dicho otro principio activo adecuado para el tratamiento de la diabetes se selecciona del grupo que consiste en sulfonilurea, L-carnitina, fibrato y otros agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-a), agonistas del receptor activado por ácido 9-cis-retinoico, inhibidor de la HMG-CoA reductasa, inhibidor de ß-sitosterol, inhibidor de la colesterol aciltransferasa, biguanidas, colestiramina, antagonista de la angiotensina II, melinamida, ácido nicotínico, antagonistas del receptor de fibrinógeno, aspirina, inhibidores de la a-glucosidasa, secretagogo de insulina, péptidos similares a glucagón e insulina (incretinas) y agonistas de PPAR-?.
11. Uso de la composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 9-10 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes.
12. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que dicho otro principio activo es un principio activo bien conocido adecuado para el tratamiento de la obesidad.
13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, en la que dicho otro principio activo adecuado para el tratamiento de la obesidad se selecciona del grupo que consiste en fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, un agonista del receptor ß-3-adrenérgico.
14. Uso de la composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 12-13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.
15. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que dicho otro principio activo es un principio activo bien conocido adecuado para el tratamiento de trigliceridemia alta.
16. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que dicho otro principio activo adecuado para el tratamiento de niveles altos de colesterol y en la modulación de niveles plasmáticos de HDL.
17. Composición farmacéutica según la reivindicación 16, en la que dicho principio activo adecuado para el tratamiento de niveles altos de colesterol y en la modulación de niveles plasmáticos de HDL, se selecciona del grupo que consiste en fibratos, y otros agonistas de PPAR-a; inhibidores de la biosíntesis de colesterol, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, estatinas, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de la acil-CoA:colesterol aciltransferasa, resinas de intercambio aniónico, alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo; vitamina E; tiromiméticos y L-carnitina.
18. Uso de la composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 16-17 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de niveles altos de colesterol y enfermedades relacionadas.
19. Uso según la reivindicación 18 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión, obesidad, aterosclerosis, diabetes y estados relacionados.
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