Proceso para la producción de tartrato de L-carnitina.

Un proceso para la producción de tartrato de L-carnitina, en el que el tartrato de L-carnitina se precipita a partir de una mezcla de reacción que comprende L-carnitina y ácido tartárico,

disolviéndose la mezcla de reacción en etanol que tiene un contenido de agua de menos del 5 % (p/p).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/004469.

Solicitante: LONZA LTD..

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LONZASTRASSE 3930 VISP SUIZA.

Inventor/es: ZACHER, UWE, BUCHNER, THOMAS, DR..

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/205 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Sales que provienen de la adición de ácidos orgánicos y aminas; sales de amonio cuaternario internas, p. ej. betaína, carnitina.
  • C07C227/42 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 227/00 Preparación de compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › Cristalización.
  • C07C229/22 C07C […] › C07C 229/00 Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › estando la estructura carbonada sustituida por átomos de oxígeno.

PDF original: ES-2531069_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Proceso para la producción de tartrato de L-carnitina La invención se refiere a métodos para la producción de tartrato de L-carnitina.

Antecedente de la invención La carnitina (vitamina Bt; 3-hidroxi-4-trimetilamonio-butanoato) es un compuesto de amonio cuaternario biosintetizado a partir de los aminoácidos lisina y metionina. En células vivas, se requiere para el transporte de ácidos grasos desde el citosol a la mitocondria durante la descomposición de los lípidos para la generación de energía metabólica. La carnitina se encuentra en dos estereoisómeros. La forma biológicamente activa es Lcarnitina, mientras que su enantiómero, D-carnitina, es biológicamente inactivo.

La carnitina se usa ampliamente como suplemento nutritivo en aplicaciones alimentarias y de alimentación. Sin embargo, la carnitina pura es muy higroscópica y su manipulación y almacenamiento son problemáticos. De esta manera, en muchas aplicaciones es ventajoso proporcionar y usar L-carnitina en la forma de una sal.

El documento EP 0 434 088 A1 describe que la sal de tartrato de L-carnitina es estable a una humedad normal del aire durante el almacenamiento y se puede procesar sin precauciones especiales. Forma un polvo cristalino, que se puede procesar fácilmente y es particularmente adecuada para procesarse rápidamente con máquinas en funcionamiento continuo ya que no tiende a pegarse o aglomerarse. Además, es inodoro y tiene un sabor refrescante debido al ácido tartárico. Los inventores sugieren producir tartrato de L-carnitina añadiendo cristales de L-carnitina a una solución de ácido L-tartárico en una solución acuosa de etanol al 90 %. El método requiere el uso de L-carnitina cristalina muy pura, que es relativamente complicada de fabricar e higroscópica.

El documento WO00/56701 describe un método para preparar tartrato de L-carnitina mezclando L-carnitina sólida con ácido tartárico en presencia de una baja cantidad de agua. Los cristales se obtienen tras calentar, enfriar y moler la mezcla.

Para mejorar el método del documento EP 0 434 088 A1, se sugiere en el documento CN 1167669-C obtener tartrato de L-carnitina en un proceso que se inicia a partir de una solución de L-carnitina bruta decolorada (p/v) al 10 % que contiene agua. Tras calentar la solución a una temperatura entre 70 º C y 78 º C, se añade una dosis calculada de ácido L-tartárico. La mezcla se calienta de 0, 3 a 2 horas y se enfría a una temperatura por debajo de 10 º C. Tras filtrar, lavar y secar, se aíslan cristales de tartrato de carnitina precipitado. Los inventores incluyen un ejemplo comparativo que se refiere al documento EP 0 434 088 A1 y concluye que su novedoso proceso podría ser más sencillo, evitan los disolventes requeridos para la producción de cristales de L-carnitina pura y proporcionan rendimientos mayores.

Como el tartrato de L-carnitina es un importante producto industrial, existe una necesidad continuada de mejorar los procesos para su producción y para volverlos más eficaces. Puesto que se requieren grandes cantidades de reactivos en dichos procesos industriales, es importante convertir dichos procesos en más eficaces con respecto al consumo de energía. Además, es deseable reducir las cantidades de reactivos y disolventes y usar reactivos que estén fácilmente disponibles. El documento CN 1167669-C requiere una temperatura relativamente elevada entre 70 y 78 º C así como una temperatura relativamente baja por debajo de 10 º C, que requiere enfriamiento. Además, son necesarias cantidades relativamente elevadas de etanol para el proceso, y el rendimiento de la L-carnitina en la mejor realización (de acuerdo con los inventores) del ejemplo 3 fue de 89, 6 % en combinación con un contenido de L-carnitina del 64, 6 % en los cristales, lo que indica que una significativa cantidad de los compuestos de partida no reaccionó.

Problema subyacente a la invención El problema subyacente a la invención es proporcionar un proceso para la producción de tartrato de L-carnitina que supere los problemas anteriormente mencionados. Específicamente, el problema subyacente a la invención es proporcionar un proceso que sea más eficaz respecto al consumo de energía y evite las altas y bajas temperaturas. El proceso debería requerir cantidades relativamente bajas de reactivos y disolventes y un rendimiento de tartrato de L-carnitina en cantidades elevadas, así como cristales que comprendan un contenido de L-carnitina relativamente elevado. El proceso deberá ser relativamente sencillo y los reactivos deberán estar fácilmente disponibles.

Divulgación de la invención Sorprendentemente, el problema subyacente a la invención se resuelve mediante el proceso de acuerdo con las reivindicaciones. Se describen realizaciones inventivas adicionales a lo largo de la memoria descriptiva.

El sujeto de la invención es un proceso para la producción de tartrato de L-carnitina, en el que el tartrato de Lcarnitina se precipita a partir de una mezcla de reacción que comprende L-carnitina y ácido tartárico, disolviéndose

la mezcla de reacción en etanol que tiene un contenido de agua de menos del 5 % (p/p) .

En una realización preferida de la invención, el proceso comprende las etapas de (a) . proporcionar una solución de L-carnitina en etanol, y (b) . añadir una solución de ácido tartárico o de un tartrato en etanol, o añadir ácido tartárico o un tartrato.

De acuerdo con la invención, se ha descubierto que el proceso global se puede llevar a cabo de forma más eficaz cuando el contenido de agua en la mezcla de reacción es relativamente bajo. Se ha descubierto que la reacción global se puede llevar a cabo posteriormente de forma más eficaz respecto al consumo de energía y tiene otras diversas ventajas que se han reseñado y se muestran adicionalmente a continuación. De esta manera, se prefiere seleccionar reactivos y condiciones de manera que se ajuste un contenido de agua bajo en la mezcla de reacción.

Se sabe que el etanol comprende bajas cantidades de agua, que son difíciles de eliminar durante el proceso industrial de producción y purificación del etanol. De acuerdo con la invención, el término "etanol" se refiere a un disolvente de etanol que comprende menos de aproximadamente un 5 % de agua (p/p) . El etanol de calidad técnica comercialmente disponible comprende normalmente entre un 2 % y un 4 % (p/p) de agua, mientras que el etanol "puro" comprende aproximadamente un 0, 2 % (p/p) de agua. En el proceso inventivo, el contenido de agua en la mezcla de reacción es principalmente resultado del contenido de agua en el etanol utilizado en las etapas (a) y (b) .

Sin pretender quedar vinculado por teoría alguna, se supone que las fuertes mejoras del proceso inventivo están asociadas con la baja solubilidad del tartrato de L-carnitina en etanol que no comprende agua o solo bajas cantidades de agua. La solubilidad del tartrato de L-carnitina en etanol disminuye drásticamente cuando se reduce el contenido de agua por debajo del 5 %. En el esquema de la figura 1 se muestra la relación entre la solubilidad del tartrato de L-carnitina y el contenido de agua del etanol. Como la L-carnitina es casi insoluble en etanol que comprende menos de un 5 % de agua, la precipitación de la sal está fuertemente aumentada cuando se mezcla ácido tartárico y carnitina en dicho disolvente. Por lo tanto, se obtienen elevados rendimientos incluso cuando se evitan temperaturas extremas para el calentamiento y el enfriamiento.

En realizaciones preferidas de la invención, el contenido de agua del etanol en la mezcla de reacción es preferentemente menor de 4, 5 % (en p/p) o menor de 4 % (en p/p) . Más preferentemente, la mezcla de reacción comprende menos del 2 %, menos del 1 %, menos del 0, 5 % (en p/p) , menos del 0, 2 % o menos del 0, 1 % (en p/p) de agua. En línea con esto, se prefiere que el etanol en la etapa (a) y/o el etanol en la etapa (b) comprendan menos del 5 % o menos del 4 % (en p/p) de agua, o menos del 2 % (en p/p) , menos del 1 % (en p/p) , menos del 0, 5 % (en p/p) o menos del 0, 1 % (en p/p) de agua.

De acuerdo con la invención, se prefiere el uso de la sal interna de L-carnitina para preparar la solución de Lcarnitina en la etapa (a) . En la etapa (b) , se prefiere añadir ácido tartárico o una solución de ácido tartárico en etanol. Como alternativa, se podría añadir un tartrato en la etapa (b) , que sea diferente del tartrato de L-carnitina. Sin embargo, cuando se proporciona un tartrato a la mezcla de reacción, podría producirse una reacción de precipitación concurrente. Cuando se usa un tartrato en la etapa (b) , debe tener una solubilidad en etanol que sea significativamente mayor que la del tartrato de L-carnitina. Los tartratos preferidos en la... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un proceso para la producción de tartrato de L-carnitina, en el que el tartrato de L-carnitina se precipita a partir de una mezcla de reacción que comprende L-carnitina y ácido tartárico, disolviéndose la mezcla de reacción en etanol 5 que tiene un contenido de agua de menos del 5 % (p/p) .

2. El proceso de la reivindicación 1, que comprende las etapas de

(a) proporcionar una solución de L-carnitina en etanol, y 10 (b) añadir una solución de ácido tartárico o de un tartrato en etanol, o añadir ácido tartárico o un tartrato.

3. El proceso de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el contenido de agua del etanol en la mezcla de reacción es menor del 4, 5 % (p/p) o menor del 4 % (p/p) .

4. El proceso de al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que el ácido tartárico es ácido L-tartárico y el tartrato es L-tartrato.

5. El proceso de al menos una de las reivindicaciones 2 a 4, en el que la concentración de L-carnitina en la etapa (a)

y/o la concentración de ácido tartárico en la etapa (b) y/o la concentración de L-carnitina y/o ácido tartárico en la 20 mezcla de reacción son del 5 % al 50 % (en p/p) .

6. El proceso de al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla de reacción se incuba al menos temporalmente a una temperatura de entre 40 º C y 69 º C.

7. El proceso de al menos una de las reivindicaciones 2 a 6, en el que la solución de L-carnitina en la etapa (a) y/o la solución de ácido tartárico en la etapa (b) se proporcionan a una temperatura de entre 40 º C a 69 º C.

8. El proceso de al menos una de las reivindicaciones 2 a 7, donde en la etapa (b) el ácido tartárico se añade en un periodo de tiempo de entre 10 min y 4 horas. 30

9. El proceso de al menos una de las reivindicaciones 2 a 8, que comprende después de la etapa (b) una etapa (c) de incubar la mezcla de reacción a una temperatura de entre 40 º C y 69 º C durante un periodo de tiempo de 1 min a 2 horas.

10. El proceso de la reivindicación 9, que comprende después de la etapa (b) o después de la etapa (c) una etapa (d) de reducir la temperatura a una temperatura de entre 20 º C y 40 º C.

11. El proceso de la reivindicación 10, que comprende tras la etapa (d) una etapa de (e) separar los cristales de tartrato de L-carnitina precipitados a partir de la mezcla de reacción y secar los cristales.

12. El proceso de al menos una de las reivindicaciones anteriores, que comprende las etapas de 45 (a) proporcionar una solución de L-carnitina del 5 % al 50 % (en p/p) en etanol a una temperatura de 40 º C a 69 º C, (b) añadir una solución de ácido L-tartárico del 5 % al 50 % (en p/p) en etanol para obtener una mezcla de reacción, en donde el etanol en la mezcla de reacción tiene un contenido de agua de menos del 5 % (en p/p) , donde la 50 temperatura de la mezcla de reacción es de 40 º C a 69 º C,

(c) incubar opcionalmente la mezcla de reacción adicionalmente a una temperatura de entre 40 º C a 69 º C,

(d) reducir opcionalmente la temperatura a una temperatura de entre 20 º C y 40 º C,

(e) separar los cristales de L-tartrato de L-carnitina precipitados de la mezcla de reacción y secar los cristales.

13. El proceso de al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que el etanol se recicla y se reutiliza en el proceso.

14. El proceso de al menos una de las reivindicaciones anteriores, en el que el rendimiento del tartrato de L-carnitina basado en la cantidad inicial de L-carnitina es al menos del 95 %, y/o en el que el contenido de L-carnitina en el 60 tartrato de L-carnitina es al menos del 65 % (en p/p) .


 

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