Compuesto de fórmula (I) :

en la que Y es H, un acetal (C4-C6),

acilo (C1-C5) o alquilo (C1-C5); X es el residuo de un hidrato de carbono seleccionado de un sacárido, celulosa modificada químicamente, sacárido modificado químicamente y almidón modificado químicamente; y n tiene un valor de 1 con respecto al número de grupos hidroxilo disponibles en dicho hidrato de carbono, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Composiciones de gamma-hidroxibutirato que contienen portadores de hidrato de carbonos

5 Antecedentes de la Invención

El ácido gamma-hidroxibutírico o "gamma-hidroxibutirato" (GHB) es un compuesto endógeno con propiedades hipnóticas que se encuentra en muchos tejidos corporales humanos. El GHB está presente, por ejemplo, en el cerebro de mamíferos, el sistema nervioso y otros tejidos de seres humanos. La gama extraordinaria de efectos farmacológicos de GHB o sus sales ha atraído la atención científica atraída durante más de tres décadas. Por ejemplo, se ha encontrado que GHB tienen efectos protectores de tejidos en animales y ser humano en muchos órganos diferentes incluyendo cerebro, hígado, pulmón, corazón, riñón, intestino y células B pancreáticas. En el cerebro, la mayor concentración de GHB se encuentra en el hipotálamo y ganglios basales y se postula que GHB se funciona como un neurotransmisor (Snead y Morley, 1981) . Los efectos neurofarmacológicos de GHB incluyen aumentos de dopamina en el cerebro, reducción de la utilización de glucosa pero sin consumo de oxígeno en el cerebro, e hipotermia. El GHB se convierte en succinato y entonces se metaboliza a través del ciclo de Krebs. Ensayos clínicos han mostrado que GHB aumenta el sueño delta y mejora la continuidad del sueño (Ladinsky et al., 1983; Stock et al., 1973; Laborit, 1973; Lapierre et al., 1990; Yamada et al., 1967; Grove-White y Kelman, 1971; Scharf, 1985) .

En voluntarios humanos sanos, dosis bajas (aproximadamente de 30 mg/kg) de sal de monosodio de GHB (oxibato de sodio) promueven una secuencia normal de sueño NREM y REM que dura aproximadamente 2-3 horas. Estas dosis bajas también pueden inducir sueño REM y sueño de ondas lentas y, a diferencia de los hipnóticos de uso común, sin el desarrollo de tolerancia a estos efectos de inducción de sueño con el tiempo. Además, GHB aumenta el tiempo de sueño total y sueño REM, y disminuye la latencia REM (Mamelak et al., 1973; Yamada et al., 1967; Bedard et al., 1989) , reduce la apnea del sueño (Series et al., 1992; Scrima et al., 1987) , y mejora la anestesia general (Hasenbos y Gielen, 1985) .

Estudios de R. Broughton y M. Mamelak, Can. J. Neur. Sci., 7, 23 (1980) , L. Scrima et al., Sleep, 13, 479 (1990) , y M.

B. Scharf et al., Am. Fam. Phys., 143 (julio de 1988) han evaluado los efectos de GHB en el tratamiento de la narcolepsia. Los resultados de estos estudios confirman que el tratamiento con GHB reduce sustancialmente los signos y síntomas de narcolepsia (por ejemplo, somnolencia durante el día, cataplejía, parálisis del sueño y alucinaciones hipnagógicas) .

El GHB tiene varias aplicaciones clínicas distintas del tratamiento de trastornos del sueño. Se ha notificado que GHB reduce el deseo compulsivo de beber alcohol, el número de bebidas alcóholicas consumidas diariamente, y los síntomas de abstinencia del alcohol en pacientes (Gallimberti et al., 1989; Gallimberti et al., 1992; Gessa et al., 1992) . Se ha usado GHB para disminuir los síntomas de abstinencia de opiáceos, incluyendo abstinencia tanto de heroína como de metadona (Gallimberti et al., 1994; Gallimberti et al., 1993) . Tiene efectos analgésicos que lo hacen adecuado como calmante del dolor (patente estadounidense n.º 4.393.236) . Se ha notificado que la administración intravenosa de GHB reduce la presión intracraneal en pacientes (Strong, A. 1984) . Además, se notificó que la administración de GHB aumenta los niveles de hormona de crecimiento en pacientes (Gerra et al., 1994; Oyama et al., 1970) . El GHB también es un agente terapéutico eficaz para el tratamiento del síndrome de fatiga crónica y fibromialgia (Scharf, patente estadounidense n.º 5.990.162) .

45 Desafortunadamente, la eficacia de GHB está limitada por las altas dosis requeridas para producir un efecto terapéutico y por su corta duración de acción. Por tanto, existe una necesidad de composiciones de GHB que puedan mejorar la captación del fármaco, suministrar dosis terapéuticas eficaces en un modo de retardo temporal, y seleccionar como diana órganos específicos.

El documento US 5753708 A da a conocer amidas formadas entre GHB y la función amina de derivados de hidratos de carbono para su uso como narcóticos.

Sumario de la invención

55 La presente invención se define en las reivindicaciones y proporciona un compuesto de fórmula (I) :

en la que Y es H o un grupo protector de hidroxilo, X es el residuo de un hidrato de carbono y n tiene un valor de 1 con respecto al número de grupos hidroxilos disponibles en dicho hidrato de carbono, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Preferiblemente, X es un sacárido, e Y es H, un acetal (C4-C6) , acilo (C1-C5) o alquilo (C1-C5) .

Los hidratos de carbono preferidos son solubles en agua o dispersables en agua. Aún en otra realización preferida de la invención, X es el residuo de un monosacárido, el residuo de un disacárido o el residuo de un polisacárido.

Los ejemplos de compuestos de fórmula (I) incluyen 1, 2, 3, 4, 6-pentakis (4-hidroxi-butiroil) hexanosa; 6- (4-hidroxibutiroil) hexanosa y 1, 2, 3, 4, 6-pentakis (4-acetoxibutiroil) hexanosa.

En una realización preferida adicional del compuesto de fórmula (I) , X es el residuo de una celulosa modificada químicamente. Las composiciones de celulosa modificada químicamente útiles incluyen celulosas solubles en agua o dispersables en agua tales como hidroxipropil-metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o hidroxietilcelulosa. Se proporciona además para referencia un compuesto de fórmula (II) :

en la que R' es H o un grupo protector de hidroxilo, R' es H, alquilo (C1-C4) o bencilo, X y Z son cada uno residuos de un aminoácido que contiene grupos hidroxilo o un bis (carboxi) aminoácido, Y es un resto que une de manera covalente X y Z, n es 0-1, m y k son 0 con respecto al número de grupos OH disponibles en X y Z, q y p son 0 con respecto al número de grupos CO2 disponibles en X y Z, con la condición de que m y q no sean ambos cero y p y k no sean ambos cero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una realización del compuesto de fórmula II es un compuesto de fórmula (III) :

en la que R1 es H o un grupo protector de hidroxilo, R es H, alquilo (C1-C4) o bencilo, X es un residuo de un aminoácido que contienen grupos hidroxilo, Z es un residuo de un aminoácido que contiene grupos hidroxilo o un bis (carboxi) aminoácido, Y es un resto que une de manera covalente X y Z, n es 0-1, m es 1 con respecto al número de grupos hidroxilo en el aminoácido X, p es 1 con respecto al número de grupos CO2H en el aminoácido X o Z, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Preferiblemente, m, p, q y k son individualmente 0-5, más preferiblemente 0-3, y lo más preferiblemente 0-2.

En una realización preferida del compuesto de fórmula (III) , m = p = 1, n es O y X es ácido glutámico, tirosina, ácido aspártico, treonina o una serina. En otra realización preferida del compuesto de fórmula (III) , m = p = 1, n es 1 e Y es C (O) CH2CH2C (O) o C (O) CH=CH (CO) .

La descripción también proporciona para referencia un compuesto de fórmula (IV) :

45 en la que L y L' son individualmente H, alquilo (C1-C6) o un grupo protector de hidroxilo o un resto orgánico que comprende al menos un alcohol graso, éster o análogo del mismo. Al menos uno de L y L' es dicho resto (el resto FA) . Preferiblemente, el resto FA es (A) (Y) (Z) n, y en el que A es alquilo (C2-C6) , Y es H, OH, N (R1) (R2) (R3) o [-O (PO3-) -L-N (R1) (R2) (R3) ] en el que R1, R2 y R3 son cada uno alquilo (C1-C4) o R1 y R2 junto con N son un anillo heterocíclico (C5-C7) , opcionalmente sustituido con 1 ó 2 N (R3) , S, O que no forma peróxido o una combinación de los mismos; n es 1-2 y Z es YR, en el que Y es O, S, NH, N (CH3) , NHC (O) u OC (O) y R es alquilo (C8-C22) , opcionalmente sustituido con 1-2 dobles enlaces.

Preferiblemente, uno de L o L' es (A) (Y) (Z) n y el otro es H; n = 1, YZ es alquilo (C10-C20) C (O) , R1, R2 y R3 son metilo y/o A es propilo o etilo.

Preferiblemente, cuando L' es un resto de lecitina 2-sustituida, es decir, el resto C2OC (O) R2 de lecitina se sustituye por C2OC (O) (CH2) OL e Y es hexadecanoílo; L no es H. Preferiblemente, n =1 y (A) (Y) (Z) n es-CH[CH2Y[CH2Z], por ejemplo, se deriva mediante la sustitución del resto 2'-aciloxilo de lecitina por L-O (CH2) 3C (O) -. Cuando uno de L o L' es 1, 3-dihexadecanoilprop-2-ilo, el... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) :

en la que Y es H, un acetal (C4-C6) , acilo (C1-C5) o alquilo (C1-C5) ; X es el residuo de un hidrato de carbono seleccionado de un sacárido, celulosa modificada químicamente, sacárido modificado químicamente y almidón modificado químicamente; y n tiene un valor de 1 con respecto al número de grupos hidroxilo disponibles en dicho hidrato de carbono, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es un sacárido. 15

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es el residuo de un monosacárido o el residuo de un disacárido.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es el residuo de un polisacárido. 20

5. Compuesto según la reivindicación 3 ó 4, en el que el residuo contiene al menos un resto CHOH-CHOH que se protege como un acetal o cetal.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es el residuo de una celulosa modificada químicamente. 25

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que la celulosa modificada químicamente es hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el hidrato de carbono es un sacárido modificado 30 químicamente o un almidón modificado químicamente.

9. Compuesto según la reivindicación 1 y de la siguiente fórmula:

10. Compuesto según la reivindicación 1 y de la siguiente fórmula:

11. Compuesto según la reivindicación 1 y de la siguiente fórmula:

12. Compuesto según la reivindicación 1 y de la siguiente fórmula:

14. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de 1, 2, 3, 4, 6-pentakis (4-hidroxi-butiroil) hexanosa, 6- (4hidroxi-butiroil) hexanosa y 1, 2, 3, 4, 6-pentakis (4-acetoxibutiroil) hexanosa) .

15. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.

16. Composición según la reivindicación 15, que está adaptada para la administración oral. 15 17. Composición según la reivindicación 15, que está adaptada para la administración tópica o local.

18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en terapia médica.

19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en el tratamiento de la

narcolepsia, para reducir el deseo compulsivo de beber alcohol, para disminuir los síntomas de abstinencia de opiáceos, como calmante del dolor, para reducir la presión intracraneal, para aumentar los niveles de hormona de crecimiento, o para el tratamiento del síndrome de fatiga crónica y fibromialgia.