Composiciones de gamma-hidroxibutirato que contienen portadores de hidrato de carbonos.

Compuesto de fórmula (I) :

en la que Y es H, un acetal (C4-C6),

acilo (C1-C5) o alquilo (C1-C5); X es el residuo de un hidrato de carbono seleccionado de un sacárido, celulosa modificada químicamente, sacárido modificado químicamente y almidón modificado químicamente; y n tiene un valor de 1 con respecto al número de grupos hidroxilo disponibles en dicho hidrato de carbono, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2001/029569.

Solicitante: JPI Commercial, LLC.

Inventor/es: MILLER,Brian L, MAMELAK,Mortimer, HOUGHTON,William C, REARDAN,Dayton T.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/16 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Amidas, p. ej. ácidos hidroxámicos.
  • A61K31/195 A61K 31/00 […] › que tienen un grupo amino.
  • A61K31/22 A61K 31/00 […] › de ácidos acíclicos, p. ej. pravastatina.
  • A61K31/223 A61K 31/00 […] › de alfa aminoácidos.
  • A61K31/225 A61K 31/00 […] › Acidos policarboxílicos.
  • A61K31/70 A61K 31/00 […] › Hidratos de carbono; Azúcares; Sus derivados (sorbitol A61K 31/047).
  • A61K31/7024 A61K 31/00 […] › Esteres de sacáridos.
  • A61K31/716 A61K 31/00 […] › Glucanos.
  • A61K47/48
  • A61P1/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo.
  • A61P1/04 A61P […] › A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para úlceras, gastritis o reflujo esofágico p.ej. antiácidos, inhibidores de la secreción ácida, protectores de la mucosa.
  • A61P23/00 A61P […] › Anestésicos.
  • A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • A61P25/04 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.
  • A61P25/16 A61P 25/00 […] › Medicamentos contra el Parkinson.
  • A61P25/20 A61P 25/00 […] › Hipnóticos; Sedantes.
  • A61P25/22 A61P 25/00 […] › Anxiolíticos.
  • A61P25/24 A61P 25/00 […] › Antidepresivos.
  • A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • A61P25/30 A61P 25/00 […] › del abuso o de la dependencia.
  • A61P25/32 A61P 25/00 […] › del alcohol.
  • A61P25/36 A61P 25/00 […] › de los opiáceos.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P3/10 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • A61P37/06 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunosupresores, p. ej. medicamentos para el tratamiento del rechazo en injertos.
  • A61P39/00 A61P […] › Protectores generales o productos antitóxicos.
  • A61P39/06 A61P […] › A61P 39/00 Protectores generales o productos antitóxicos. › Antirradicales libres o antioxidantes.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • A61P5/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino.
  • A61P5/06 A61P […] › A61P 5/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino. › de las hormonas del lóbulo anterior de la hipófisis, p.ej. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • C07C229/22 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 229/00 Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › estando la estructura carbonada sustituida por átomos de oxígeno.
  • C07C229/24 C07C 229/00 […] › con más de un grupo carboxilo unido a la estructura carbonada, p. ej. ácido aspártico.
  • C07C229/36 C07C 229/00 […] › con al menos un grupo amino y un grupo carboxilo unidos al mismo átomo de carbono de la estructura carbonada.
  • C07C233/47 C07C […] › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › con el átomo de carbono del grupo carboxamido unido a un átomo de hidrógeno o a un átomo de carbono de una estructura carbonada acíclica saturada.
  • C07C233/49 C07C 233/00 […] › con el átomo de carbono del grupo carboxamido unido a un átomo de carbono de una estructura carbonada acíclica insaturada.
  • C07C69/003 C07C […] › C07C 69/00 Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido carbónico o del ácido halofórmico. › Esteres de alcoholes saturados cuyo grupo hidroxilo esterificado está unido a un átomo de carbono acíclico.
  • C07C69/34 C07C 69/00 […] › Esteres de ácidos acíclicos policarboxílicos saturados en los que un grupo carboxilo esterificado está unido a un átomo de carbono acíclico.
  • C07C69/52 C07C 69/00 […] › Esteres de ácidos acíclicos carboxílicos insaturados cuyo grupo carboxilo esterificado está unido a un átomo de carbono acíclico.
  • C07C69/63 C07C 69/00 […] › de ácidos saturados.
  • C07C69/67 C07C 69/00 […] › de ácidos saturados.
  • C07C69/675 C07C 69/00 […] › de ácidos hidroxicarboxílicos saturados.
  • C07H13/02 C07 […] › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 13/00 Compuestos que contienen radicales sacárido esterificados por ácido carbónico o sus derivados, o por ácidos orgánicos, p. ej. ácidos fosfónicos. › por ácidos carboxílicos.
  • C07H13/04 C07H 13/00 […] › que tienen los radicales carboxilo esterificantes unidos a átomos de carbono acíclicos.
  • C07H13/06 C07H 13/00 […] › Acidos grasos.
  • C07H15/04 C07H […] › C07H 15/00 Compuestos que contienen radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los heteroátomos de los radicales sacárido. › unidos a un átomo de oxígeno de un radical sacárido.
  • C07J21/00 C07 […] › C07J ESTEROIDES (seco-steroides C07C). › Esteroides normales que contienen carbono, hidrógeno, halógeno u oxígeno, teniendo un heterociclo que contiene oxígeno condensado en espiro con la estructura del ciclopenta [a] hidrofenantreno.
  • C08B13/00 C […] › C08 COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION O PRODUCCION QUIMICA; COMPOSICIONES BASADAS EN COMPUESTOS MACROMOLECULARES.C08B POLISACARIDOS; SUS DERIVADOS (polisacáridos que contienen menos de seis radicales sacáridos unidos entre sí por enlaces glucosídicos C07H; procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas C12P 19/00; producción de celulosa D21). › Preparación de éteres-ésteres de celulosa.
  • C08B31/00 C08B […] › Preparación de derivados químicos del almidón (derivados químicos de amilosa C08B 33/00; derivados químicos de amilopectina C08B 35/00).

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Composiciones de gamma-hidroxibutirato que contienen portadores de hidrato de carbonos.

Fragmento de la descripción:

Composiciones de gamma-hidroxibutirato que contienen portadores de hidrato de carbonos

5 Antecedentes de la Invención

El ácido gamma-hidroxibutírico o "gamma-hidroxibutirato" (GHB) es un compuesto endógeno con propiedades hipnóticas que se encuentra en muchos tejidos corporales humanos. El GHB está presente, por ejemplo, en el cerebro de mamíferos, el sistema nervioso y otros tejidos de seres humanos. La gama extraordinaria de efectos farmacológicos de GHB o sus sales ha atraído la atención científica atraída durante más de tres décadas. Por ejemplo, se ha encontrado que GHB tienen efectos protectores de tejidos en animales y ser humano en muchos órganos diferentes incluyendo cerebro, hígado, pulmón, corazón, riñón, intestino y células B pancreáticas. En el cerebro, la mayor concentración de GHB se encuentra en el hipotálamo y ganglios basales y se postula que GHB se funciona como un neurotransmisor (Snead y Morley, 1981) . Los efectos neurofarmacológicos de GHB incluyen aumentos de dopamina en el cerebro, reducción de la utilización de glucosa pero sin consumo de oxígeno en el cerebro, e hipotermia. El GHB se convierte en succinato y entonces se metaboliza a través del ciclo de Krebs. Ensayos clínicos han mostrado que GHB aumenta el sueño delta y mejora la continuidad del sueño (Ladinsky et al., 1983; Stock et al., 1973; Laborit, 1973; Lapierre et al., 1990; Yamada et al., 1967; Grove-White y Kelman, 1971; Scharf, 1985) .

En voluntarios humanos sanos, dosis bajas (aproximadamente de 30 mg/kg) de sal de monosodio de GHB (oxibato de sodio) promueven una secuencia normal de sueño NREM y REM que dura aproximadamente 2-3 horas. Estas dosis bajas también pueden inducir sueño REM y sueño de ondas lentas y, a diferencia de los hipnóticos de uso común, sin el desarrollo de tolerancia a estos efectos de inducción de sueño con el tiempo. Además, GHB aumenta el tiempo de sueño total y sueño REM, y disminuye la latencia REM (Mamelak et al., 1973; Yamada et al., 1967; Bedard et al., 1989) , reduce la apnea del sueño (Series et al., 1992; Scrima et al., 1987) , y mejora la anestesia general (Hasenbos y Gielen, 1985) .

Estudios de R. Broughton y M. Mamelak, Can. J. Neur. Sci., 7, 23 (1980) , L. Scrima et al., Sleep, 13, 479 (1990) , y M.

B. Scharf et al., Am. Fam. Phys., 143 (julio de 1988) han evaluado los efectos de GHB en el tratamiento de la narcolepsia. Los resultados de estos estudios confirman que el tratamiento con GHB reduce sustancialmente los signos y síntomas de narcolepsia (por ejemplo, somnolencia durante el día, cataplejía, parálisis del sueño y alucinaciones hipnagógicas) .

El GHB tiene varias aplicaciones clínicas distintas del tratamiento de trastornos del sueño. Se ha notificado que GHB reduce el deseo compulsivo de beber alcohol, el número de bebidas alcóholicas consumidas diariamente, y los síntomas de abstinencia del alcohol en pacientes (Gallimberti et al., 1989; Gallimberti et al., 1992; Gessa et al., 1992) . Se ha usado GHB para disminuir los síntomas de abstinencia de opiáceos, incluyendo abstinencia tanto de heroína como de metadona (Gallimberti et al., 1994; Gallimberti et al., 1993) . Tiene efectos analgésicos que lo hacen adecuado como calmante del dolor (patente estadounidense n.º 4.393.236) . Se ha notificado que la administración intravenosa de GHB reduce la presión intracraneal en pacientes (Strong, A. 1984) . Además, se notificó que la administración de GHB aumenta los niveles de hormona de crecimiento en pacientes (Gerra et al., 1994; Oyama et al., 1970) . El GHB también es un agente terapéutico eficaz para el tratamiento del síndrome de fatiga crónica y fibromialgia (Scharf, patente estadounidense n.º 5.990.162) .

45 Desafortunadamente, la eficacia de GHB está limitada por las altas dosis requeridas para producir un efecto terapéutico y por su corta duración de acción. Por tanto, existe una necesidad de composiciones de GHB que puedan mejorar la captación del fármaco, suministrar dosis terapéuticas eficaces en un modo de retardo temporal, y seleccionar como diana órganos específicos.

El documento US 5753708 A da a conocer amidas formadas entre GHB y la función amina de derivados de hidratos de carbono para su uso como narcóticos.

Sumario de la invención

55 La presente invención se define en las reivindicaciones y proporciona un compuesto de fórmula (I) :

en la que Y es H o un grupo protector de hidroxilo, X es el residuo de un hidrato de carbono y n tiene un valor de 1 con respecto al número de grupos hidroxilos disponibles en dicho hidrato de carbono, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Preferiblemente, X es un sacárido, e Y es H, un acetal (C4-C6) , acilo (C1-C5) o alquilo (C1-C5) .

Los hidratos de carbono preferidos son solubles en agua o dispersables en agua. Aún en otra realización preferida de la invención, X es el residuo de un monosacárido, el residuo de un disacárido o el residuo de un polisacárido.

Los ejemplos de compuestos de fórmula (I) incluyen 1, 2, 3, 4, 6-pentakis (4-hidroxi-butiroil) hexanosa; 6- (4-hidroxibutiroil) hexanosa y 1, 2, 3, 4, 6-pentakis (4-acetoxibutiroil) hexanosa.

En una realización preferida adicional del compuesto de fórmula (I) , X es el residuo de una celulosa modificada químicamente. Las composiciones de celulosa modificada químicamente útiles incluyen celulosas solubles en agua o dispersables en agua tales como hidroxipropil-metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o hidroxietilcelulosa. Se proporciona además para referencia un compuesto de fórmula (II) :

en la que R' es H o un grupo protector de hidroxilo, R' es H, alquilo (C1-C4) o bencilo, X y Z son cada uno residuos de un aminoácido que contiene grupos hidroxilo o un bis (carboxi) aminoácido, Y es un resto que une de manera covalente X y Z, n es 0-1, m y k son 0 con respecto al número de grupos OH disponibles en X y Z, q y p son 0 con respecto al número de grupos CO2 disponibles en X y Z, con la condición de que m y q no sean ambos cero y p y k no sean ambos cero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una realización del compuesto de fórmula II es un compuesto de fórmula (III) :

en la que R1 es H o un grupo protector de hidroxilo, R es H, alquilo (C1-C4) o bencilo, X es un residuo de un aminoácido que contienen grupos hidroxilo, Z es un residuo de un aminoácido que contiene grupos hidroxilo o un bis (carboxi) aminoácido, Y es un resto que une de manera covalente X y Z, n es 0-1, m es 1 con respecto al número de grupos hidroxilo en el aminoácido X, p es 1 con respecto al número de grupos CO2H en el aminoácido X o Z, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Preferiblemente, m, p, q y k son individualmente 0-5, más preferiblemente 0-3, y lo más preferiblemente 0-2.

En una realización preferida del compuesto de fórmula (III) , m = p = 1, n es O y X es ácido glutámico, tirosina, ácido aspártico, treonina o una serina. En otra realización preferida del compuesto de fórmula (III) , m = p = 1, n es 1 e Y es C (O) CH2CH2C (O) o C (O) CH=CH (CO) .

La descripción también proporciona para referencia un compuesto de fórmula (IV) :

45 en la que L y L' son individualmente H, alquilo (C1-C6) o un grupo protector de hidroxilo o un resto orgánico que comprende al menos un alcohol graso, éster o análogo del mismo. Al menos uno de L y L' es dicho resto (el resto FA) . Preferiblemente, el resto FA es (A) (Y) (Z) n, y en el que A es alquilo (C2-C6) , Y es H, OH, N (R1) (R2) (R3) o [-O (PO3-) -L-N (R1) (R2) (R3) ] en el que R1, R2 y R3 son cada uno alquilo (C1-C4) o R1 y R2 junto con N son un anillo heterocíclico (C5-C7) , opcionalmente sustituido con 1 ó 2 N (R3) , S, O que no forma peróxido o una combinación de los mismos; n es 1-2 y Z es YR, en el que Y es O, S, NH, N (CH3) , NHC (O) u OC (O) y R es alquilo (C8-C22) , opcionalmente sustituido con 1-2 dobles enlaces.

Preferiblemente, uno de L o L' es (A) (Y) (Z) n y el otro es H; n = 1, YZ es alquilo (C10-C20) C (O) , R1, R2 y R3 son metilo y/o A es propilo o etilo.

Preferiblemente, cuando L' es un resto de lecitina 2-sustituida, es decir, el resto C2OC (O) R2 de lecitina se sustituye por C2OC (O) (CH2) OL e Y es hexadecanoílo; L no es H. Preferiblemente, n =1 y (A) (Y) (Z) n es-CH[CH2Y[CH2Z], por ejemplo, se deriva mediante la sustitución del resto 2'-aciloxilo de lecitina por L-O (CH2) 3C (O) -. Cuando uno de L o L' es 1, 3-dihexadecanoilprop-2-ilo, el... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (I) :

en la que Y es H, un acetal (C4-C6) , acilo (C1-C5) o alquilo (C1-C5) ; X es el residuo de un hidrato de carbono seleccionado de un sacárido, celulosa modificada químicamente, sacárido modificado químicamente y almidón modificado químicamente; y n tiene un valor de 1 con respecto al número de grupos hidroxilo disponibles en dicho hidrato de carbono, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es un sacárido. 15

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es el residuo de un monosacárido o el residuo de un disacárido.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es el residuo de un polisacárido. 20

5. Compuesto según la reivindicación 3 ó 4, en el que el residuo contiene al menos un resto CHOH-CHOH que se protege como un acetal o cetal.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es el residuo de una celulosa modificada químicamente. 25

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que la celulosa modificada químicamente es hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el hidrato de carbono es un sacárido modificado 30 químicamente o un almidón modificado químicamente.

9. Compuesto según la reivindicación 1 y de la siguiente fórmula:

10. Compuesto según la reivindicación 1 y de la siguiente fórmula:

11. Compuesto según la reivindicación 1 y de la siguiente fórmula:

12. Compuesto según la reivindicación 1 y de la siguiente fórmula:

14. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de 1, 2, 3, 4, 6-pentakis (4-hidroxi-butiroil) hexanosa, 6- (4hidroxi-butiroil) hexanosa y 1, 2, 3, 4, 6-pentakis (4-acetoxibutiroil) hexanosa) .

15. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.

16. Composición según la reivindicación 15, que está adaptada para la administración oral. 15 17. Composición según la reivindicación 15, que está adaptada para la administración tópica o local.

18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en terapia médica.

19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en el tratamiento de la

narcolepsia, para reducir el deseo compulsivo de beber alcohol, para disminuir los síntomas de abstinencia de opiáceos, como calmante del dolor, para reducir la presión intracraneal, para aumentar los niveles de hormona de crecimiento, o para el tratamiento del síndrome de fatiga crónica y fibromialgia.


 

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