SALES DE ADICIÓN DE ÁCIDO DEL ÁCIDO 5-AMINOLEVULÍNICO O DE SUS DERIVADOS.

Una sal de adición de ácido de un éster del ácido 5-aminolevulínico (éster del 5-ALA) con un ácido que es un ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico,

en el que dicho éster del 5-ALA es un compuesto de fórmula X: R 2 2N-CH2COCH2-CH2CO-OR 1 en la que R 1 representa un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal no sustituido; (X) R 2 , cada uno independientemente, representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena línea, ramificada o cíclica, opcionalmente sustituido, que contiene hasta 20 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -O-, -NR 3 -, -S- o -PR 3 -; y R 3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2005/001236.

Solicitante: PHOTOCURE ASA.

Nacionalidad solicitante: Noruega.

Dirección: HOFFSVEIEN 48 0377 OSLO NORUEGA.

Inventor/es: KLAVENESS, JO, GODAL, ASLAK, NILSEN,NILS,OLAV, BRAENDEN,JON,ERIK.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 29 de Marzo de 2005.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K41/00W4
  • C07C229/22 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 229/00 Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › estando la estructura carbonada sustituida por átomos de oxígeno.

Clasificación PCT:

  • A61K31/195 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen un grupo amino.
  • C07C229/22 C07C 229/00 […] › estando la estructura carbonada sustituida por átomos de oxígeno.

Clasificación antigua:

  • A61K31/195 A61K 31/00 […] › que tienen un grupo amino.
  • C07C229/22 C07C 229/00 […] › estando la estructura carbonada sustituida por átomos de oxígeno.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania.

PDF original: ES-2367789_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Sales de adición de ácido del ácido 5-aminolevulínico o de sus derivados La presente invención se refiere a determinadas sales de ésteres del ácido 5-aminolevulínico (ésteres del 5-ALA), a su preparación y su uso, en particular como agentes fotosensibilizantes en fotoquimioterapia o diagnóstico. La invención se refiere en particular a nuevas sales de ésteres del 5-ALA. La fotoquimioterapia, o terapia fotodinámica (TFD) como se conoce también, es una técnica para el tratamiento de diferentes anomalías o trastornos de la piel u otros órganos epiteliales o mucosa, en especial de cánceres o lesiones precancerosas, así como determinadas lesiones no malignas, por ejemplo enfermedades de la piel como la psoriasis. La fotoquimioterapia implica la aplicación de agentes fotosensibilizantes (fotoquimioterapéuticos) a la zona del cuerpo afectada, seguido de exposición a luz fotoactivadora con el fin de activar los agentes fotosensibilizantes y convertirlos en una forma citotóxica, de modo que las células afectadas mueran o disminuya su potencial proliferativo. Se conoce una variedad de agentes fotosensibilizantes incluyendo en especial los psoralenos, las porfirinas (p. ej., Photofrin®), las clorinas y las ftalocianinas. Dichos fármacos se convierten en tóxicos cuando se exponen a la luz. Entre los fotosensibilizantes más útiles clínicamente conocidos en la técnica están el ácido 5-aminolevulínico y sus derivados, por ejemplo ésteres tales como los ésteres del 5-ALA. Se describen, por ejemplo, en los documentos WO91/01727, WO96/28412 y WO02/10120. Hasta la fecha, dichos compuestos solo se han propuesto para uso clínico en forma de sus sales de hidrocloruro, por ejemplo como ALA-HCl en Levulan® (disponible en Dusa Pharmaceuticals Inc., Wilmington, EE.UU.), como el éster de metilo del ALA-HCl en Metvix® (PhotoCure ASA, Oslo, Noruega) y como éster de hexilo del ALA-HCl en Hexvix® (también PhotoCure ASA). Aunque la fotoquimioterapia con ALA y derivados de ALA es clínicamente útil en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades precancerosas y cancerosas y otras afecciones, no obstante dichos compuestos presentan algunas limitaciones cuando se formulan para usar como productos farmacéuticos, p. ej., en la TFD. Por ejemplo, estos compuestos (en particular, el ALA y su sal de hidrocloruro) tienden a ser inestables en formulaciones farmacéuticas. En algunos casos, dichos compuestos también se pueden asociar con problemas relacionados con sus propiedades fisicoquímicas, por ejemplo, sus propiedades cristalinas, solubilidad o propiedades higroscópicas. Por lo tanto, son necesarios agentes fotoquimioterapéuticos alternativos. En particular, son necesarios dichos agentes que sean mejores productos farmacéuticos, por ejemplo agentes fotoquimioterapéuticos que tengan propiedades fisicoquímicas mejoradas (p. ej., que sean más estables, menos higroscópicos, etc.) comparado con los conocidos en la técnica. También es conveniente que dichos agentes presenten una eficacia equivalente, o preferiblemente mejorada (es decir, un efecto fotoquimioterapéutico equivalente o potenciado) frente a los fotosensibilizantes conocidos cuando se usan en la TFD. Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que determinadas sales de ésteres del ácido 5-aminolevulínico tienen propiedades deseables para usar en formulaciones farmacéuticas (p. ej., formulaciones para usar en fotoquimioterapia) y que una serie de dichas sales tienen propiedades mejoradas con respecto a los compuestos de ALA conocidos y usados en la técnica. Específicamente, se ha encontrado que las sales de adición de ácido de determinados ésteres del ALA con un ácido que es un ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico, son particularmente adecuadas para usar en formulaciones farmacéuticas, p. ej. formulaciones para usar en fotoquimioterapia. Por ejemplo, ahora se ha encontrado que dichos compuestos tienen propiedades fisicoquímicas mejoradas, tales como una estabilidad potenciada (p. ej., menor higroscopicidad), comparados con compuestos de ALA conocidos. También se ha encontrado que algunos de dichos compuestos presentan una eficacia mejorada (es decir, un efecto fotoquimiterapéutico potenciado) frente a los compuestos de ALA que se usan actualmente en clínica, por ejemplo, comparado con las correspondientes sales de hidrocloruro del ALA y de los ésteres de ALA. Por lo tanto, vista desde un aspecto, la invención proporciona una sal de adición de ácido de un éster del ácido 5aminolevulínico (éster del 5-ALA) con un ácido que es un ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico, en el que dicho éster de 5-ALA es un compuesto de fórmula X: R 2 2N-CH2COCH2-CH2CO-OR 1 ES 2 367 789 T3 (X) (en la que R 1 representa un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal no sustituido; R 2 , cada uno independientemente, representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena línea, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido, que contiene hasta 20 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -O-, -NR 3 -, -S- o -PR 3 -; y R 3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6). Preferiblemente, las sales de adición de ácido de acuerdo con la invención son farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, se prefiere que el ácido del cual derivan las sales de la invención sea él mismo farmacéuticamente aceptable. 2 En un aspecto adicional, la invención también proporciona dichos compuestos (es decir, sales de adición de ácido) para usar como productos farmacéuticos, p. ej., productos farmacéuticos para usar en fotoquimioterapia o diagnóstico. 5 Como se usa en el presente documento, las expresiones ácido 5-aminolevulínico, ALA y 5-ALA se usan de forma intercambiable y abarcan el ácido 5-amino-4-oxopentanoico. Los ésteres del 5-ALA son conocidos en general y están descritos en la técnica anterior, p. ej., en los documentos WO96/28412 y WO02/10120, cuyos contenidos se incorporan por entero en el presente documento por referencia. Los ésteres del 5-ALA preferidos para usar en la invención son los compuestos de ésteres del 5-ALA en los que el grupo 5-amino no está sustituido. Como se usa en el presente documento, la expresión ácido sulfónico se pretende que incluya cualquier compuesto orgánico que contenga al menos un grupo -SO3H. Preferiblemente, este puede comprender 1, 2 ó 3 grupos -SO3H, lo más preferiblemente 1 ó 2, p. ej. 1. Cuando se usa en relación con el ácido sulfónico, el término derivados se pretende que abarque cualquiera de dichos compuestos que contienen al menos un grupo -SO3X (preferiblemente 1, 15 2 ó 3, lo más preferiblemente 1 ó 2, p. ej., 1) (en el que X es un catión fisiológicamente tolerable, tal como un catión sodio, calcio, potasio, magnesio o meglumina). Las sales de acuerdo con la invención típicamente se obtendrán del éster del ALA y un ácido monoprótico, p. ej. un ácido sulfónico tal como ácido metanosulfónico, formando por lo tanto una sal 1:1. Alternativamente, se pueden 20 formar sales entre el éster del ALA y un ácido di o triprótico, p. ej., un ácido sulfónico tal como el ácido etano-1,2disulfónico. En el caso en el que se use un ácido que tenga más de un protón ácido, el compuesto resultante puede tener una relación estequiométrica distinta de 1:1, por ejemplo 2:1 (éster del ALA:ácido) o 3:1 (éster del ALA:ácido), o puede comprender una mezcla de sales que tienen distintos niveles de estequiometría. Los ácidos polipróticos también son capaces de formar otras sales con el éster del ALA. Además, los ácidos polipróticos también pueden 25 formar otras sales, p. ej., sales 1:1 con los ésteres del ALA en forma de sales con otras bases fisiológicamente aceptables, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio y meglumina. ES 2 367 789 T3 Más preferiblemente, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I: en la que R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-20 opcionalmente sustituido o un grupo arilo con hasta 20 átomos de carbono y R 1 y R 2 son como se han definido en lo que antecede. 35 Como se usa en el presente documento, salvo que se exponga lo contrario, el término alquilo incluye cualquier grupo hidrocarburo alifático, saturado o insaturado, de cadena larga o corta, de cadena lineal, ramificada o cíclica. Opcionalmente, este grupo puede estar sustituido (p. ej., mono o polisustituido), por ejemplo por grupos hidroxi, alcoxi, aciloxi, nitro, alcoxicarboniloxi, amino, arilo, oxo, halógeno (p. ej. flúor o cloro), grupos -SR 3 , -NR 3 2, o -PR 3 2 (en los que R 3 es como se ha definido en lo que antecede). Los grupos alquilo insaturados pueden ser mono o 40 poliinsaturados e incluyen tanto grupos alquenilo como alquinilo. Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son aquellos de fórmula I en la que R es un... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una sal de adición de ácido de un éster del ácido 5-aminolevulínico (éster del 5-ALA) con un ácido que es un ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico, en el que dicho éster del 5-ALA es un compuesto de fórmula 5 X: R 2 2N-CH2COCH2-CH2CO-OR 1 en la que R 1 representa un grupo alquilo C1-6 de cadena lineal no sustituido; (X) R 2 , cada uno independientemente, representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena línea, ramificada o cíclica, opcionalmente sustituido, que contiene hasta 20 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -O-, -NR 3 -, -S- o -PR 3 -; y 15 R 3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6. 2. Una sal de adición de ácido según la reivindicación 1, en la que en la fórmula X cada R 2 representa un átomo de hidrógeno. 20 3. Una sal de adición de ácido según la reivindicación 1, en la que dicho compuesto de fórmula X es el éster de metilo del 5-ALA o el éster de hexilo del 5-ALA. 4. Una sal de adición de ácido según la reivindicación 1, de fórmula I: en la que R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-20 opcionalmente sustituido o un grupo arilo de hasta 20 átomos de carbono; y 30 R 1 y R 2 son como se definen en la reivindicación 1. 5. Una sal de adición de ácido según la reivindicación 4, en la que R es un grupo alquilo o arilo opcionalmente sustituido. 35 6. Una sal de adición de ácido según la reivindicación 4, en la que R es fenilo o metilo opcionalmente sustituido. ES 2 367 789 T3 7. Una sal de adición de ácido según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en la que en la fórmula I, cada R 2 representa un átomo de hidrógeno. 8. Una sal de adición de ácido según la reivindicación 4, que es una sal de adición de ácido sulfónico del éster de metilo del 5-ALA o el éster de hexilo del 5-ALA. 9. Una sal de adición de ácido según la reivindicación 1 o la reivindicación 8, en la que dicho ácido es el 45 ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido dodecilsulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido etanosulfónico, o ácido (+)-canfor-10-sulfónico. 10. Una sal de adición de ácido según cualquier reivindicación precedente, en la que dicho ácido es 50 farmacéuticamente aceptable. 11. Un procedimiento para preparar una sal de adición de ácido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un éster del ácido 5-aminolevulínico con un ácido como se define en la reivindicación 1. 14 12. Un procedimiento para preparar una sal de adición de ácido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, comprendiendo dicho procedimiento la reacción del ácido 5-aminolevulínico, o un derivado esterificable del mismo, con un alcanol o un derivado del mismo que forma éster, en presencia de un ácido como se define en la reivindicación 1. 13. Un procedimiento según la reivindicación 12, que comprende la reacción del ácido 5-aminolevulínico, o un derivado esterificable del mismo, con un alcanol. 14. Un procedimiento para preparar una sal de adición de ácido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, comprendiendo dicho procedimiento: (i) poner en contacto una disolución que comprende un compuesto de fórmula Cl - R 2 2N + H­ CH2COCH2CH2CO2R 1 , en la que R 1 y R 2 son como se definen en la reivindicación 1, con una resina básica de intercambio aniónico; (ii) opcionalmente separar dicha resina; y (iii) mezclar la disolución resultante con una disolución que comprende un ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico. 15. Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que dicha sal de adición de ácido es un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 4. 16. Un procedimiento para preparar una sal de adición de ácido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, comprendiendo dicho procedimiento: (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula Cl - R 2 2N + H-CH2COCH2CH2CO2R 1 , en la que R 1 y R 2 son como se definen en la reivindicación 1, con una sal de plata de un ácido sulfónico o un derivado de ácido sulfónico, en un disolvente en el que el AgCl es sustancialmente insoluble; y (ii) opcionalmente separar el AgCl de la sal resultante. ES 2 367 789 T3 17. Un procedimiento según la reivindicación 16, en el que dicha sal de adición de ácido es un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 4. 18. Una composición farmacéutica que comprende una sal de adición de ácido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, junto con al menos un vehículo o excipiente farmacéutico. 19. Una sal de adición de ácido o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 18, para usar como un medicamento. 20. Una sal de adición de ácido según la reivindicación 19, para usar en terapia fotodinámica. 21. Una sal de adición de ácido según la reivindicación 19, para usar en fotoquimioterapia. 22. Una sal de adición de ácido según la reivindicación 21, para el tratamiento de trastornos o anomalías de superficies externas o internas del cuerpo que son sensibles a la fotoquimioterapia. 23. Uso de una sal de adición de ácido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 18, para preparar un agente terapéutico para usar en fotoquimioterapia. 24. Un producto que comprende una sal de adición de ácido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 18, junto con al menos un agente ayudante de la penetración en la superficie, y opcionalmente uno o más agentes quelantes, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de trastornos o anomalías de superficies externas o internas del cuerpo que son sensibles a la fotoquimioterapia. 25. Un kit para usar en la fotoquimioterapia de trastornos o anomalías de superficies externas o internas del cuerpo que comprende: a) un primer envase que contiene una sal de adición de ácido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 18, b) un segundo envase que contiene al menos un agente ayudante de la penetración en la superficie; y opcionalmente c) uno o más agentes quelantes contenidos en dicho primer envase o en un tercer envase. 26. Un procedimiento de diagnóstico in vitro de anomalías o trastornos, mediante el ensayo de una muestra de fluido corporal o tejido de un paciente, comprendiendo dicho procedimiento al menos las siguientes 5 etapas: i) mezclar dicho fluido corporal o tejido con una sal de adición de ácido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 18, ii) exponer dicha mezcla a la luz, iii) determinar el nivel de fluorescencia, y ES 2 367 789 T3 iv) comparar el nivel de fluorescencia con los niveles de control. 16 ES 2 367 789 T3 17 ES 2 367 789 T3 18 ES 2 367 789 T3 19

 

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