Procedimientos para la preparación de compuestos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona.

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I):

o una de sus sales,

solvatos, polimorfos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, que comprende la etapade ciclar un compuesto de fórmula (II) o (IIA):

o una de sus sales con un agente de ciclación de fórmula (V):

donde R1 es H, F, bencilo, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8); y cada uno de X e Y esindependientemente un imidazolilo, bencimidazolilo o benzotriazolilo sustituido o no sustituido.

Procedimientos para la preparación de compuestos de 4-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolina-1, 3-diona La presente invención proporciona procedimientos para la preparación de compuestos útiles para reducir los niveles o la actividad del factor a de necrosis tumoral en los mamíferos. Más específicamente, la invención proporciona procedimientos para la preparación de compuestos de 4-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolina-1, 3-diona sin sustituir o sustituida.

La producción excesiva o no regulada del factor a de necrosis tumoral o TNF-a, ha sido implicada en muchas enfermedades. Estas incluyen la endotoxemia y/o el síndrome de shock tóxico (Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990) ) , caquexia (Dezube et al., Lancet 335 (8690) , 662 (1990) ) , y

el síndrome de distrés respiratorio del adulto (Millar et al., Lancet 2 (8665) , 712-714 (1989) ) . En la bibliografía tal como la Publicación internacional No. WO 98/03502 y Muller et al., Bioorg. Med Chem. Lett. 9, 1625-1630 (1999) , se ha demostrado que ciertas 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas sustituidas reducen los niveles de TNF-a.

Una isoindol-1, 3-diona sustituida que ha demostrado ciertos valores terapéuticos es la 2- (2, 6-dioxopiperidin-3il) isoindol-1, 3-diona (THALOMID™) . Se ha demostrado que este compuesto es o se cree que es útil en el

tratamiento o prevención de una amplia variedad de enfermedades y afecciones que incluyen pero no se limitan a las enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, cánceres, enfermedades cardíacas, enfermedades genéticas, enfermedades alérgicas, osteoporosis y lupus.

Los métodos existentes para sintetizar los compuestos de 4-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindol-1, 3-diona sin sustituir y sustituida están descritos en las patentes de Estados Unidos Números 6.395.754 y 5.635.517. Aunque estos métodos son capaces y útiles para preparar los compuestos de 4-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolina1, 3-diona sin sustituir y sustituida, todavía se necesitan métodos mejores o alternativos para su preparación, particularmente a escala de fabricación La cita de cualquier referencia anterior no se debe interpretar como una admisión de que tal referencia es técnica anterior a la presente invención.

La presente invención proporciona procedimientos eficientes para la preparación de compuestos de 4-amino-2- (2, 6dioxopiperidin-3-il) isoindolina-1, 3-diona sin sustituir y sustituida, particularmente la 4-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3il) isoindolina-1, 3-diona sin sustituir.

La invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) :

o una de sus sales, solvatos incluyendo un hidrato, polimorfos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, en donde el procedimiento comprende la etapa de ciclar un compuesto de fórmula (II) o (IIA) :

o una sal de los mismos con un agente de ciclación de fórmula (V) :

donde R1 es H, F, bencilo, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) ; y cada uno de X e Y es independientemente un imidazolilo, bencimidazolilo o benzotriazolilo sustituido o no sustituido. En algunas realizaciones, R1 de fórmula (I) o (II) es H.

En algunas realizaciones, el agente de ciclación es un compuesto carbonildiimidazol de fórmula (VI) :

donde cada uno de R2, R3, R4, R5, R6 y R7 es independientemente H, alquilo, halo, nitro, ciano, acilo, alcoxi, ariloxi, alcoxicarbonilo o alcoximetilo. En una realización particular, el compuesto carbonildiimidazol es 1, 1’carbonildiimidazol (por ejemplo, donde cada uno de R2, R3, R4, R5, R6 y R7 de la fórmula (VI) es H) . En una realización adicional, la razón del compuesto de fórmula (II) a 1, 1’-carbonildiimidazol es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1, 2.

En otra realización, la ciclación ocurre en acetonitrilo. En otra realización, la ciclación ocurre en tetrahidrofurano. En una realización adicional, la temperatura de la reacción de ciclación es desde aproximadamente 80ºC hasta aproximadamente 87ºC. En otra realización, el tiempo de la reacción de ciclación es desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 5 horas.

Terminología Como se usa aquí y a menos que se indique otra cosa, el término “halo”, “halógeno” o similares significa -F, -Cl, -Br o -I.

Como se usa aquí y a menos que se indique otra cosa, el término “alquilo” o “grupo alquilo” significa una cadena hidrocarbonada saturada, monovalente, no ramificada o ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitarse a ellos, grupos alquilo (C1-C8) , tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1-propilo, 2-metil-2propilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-3-butilo, 2, 2-dimetil-1-propilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4metil-1-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2, 2-dimetil-1-butilo, 3, 3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, y hexilo, heptilo, y octilo. Un grupo alquilo puede estar insustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados.

Como se usa aquí y a menos que se indique otra cosa, el término “alquenilo” o “grupo alquenilo” significa una cadena hidrocarbonada monovalente, no ramificada o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces en la misma. El doble enlace de un grupo alquenilo puede no estar conjugado o estar conjugado con otro grupo insaturado. Los grupos alquenilo adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, grupos alquenilo (C2-C8) , tales como vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etilhexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4- (2-metil-3

buteno) -pentenilo. Un grupo alquenilo puede estar insustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados.

Como se usa aquí y a menos que se indique otra cosa, el término “alquinilo” o “grupo alquinilo” significa una cadena hidrocarbonada monovalente, no ramificada o ramificada que tiene uno o más triples enlaces en la misma. El triple enlace de un grupo alquinilo puede no estar conjugado o estar conjugado con otro grupo insaturado. Los grupos alquinilo adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, grupos alquinilo (C2-C8) , tales como etinilo, propinilo, butinilo,

pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, 4-metil-1-butinilo, 4-propil-2-pentinilo, y 4-butil-2-hexinilo. Un grupo alquinilo puede estar insustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados.

Como se usa aquí y a menos que se indique otra cosa, el término “sustituido” utilizado para describir un compuesto o resto químico significa que al menos un átomo de hidrógeno de dicho compuesto o resto químico está reemplazado con un segundo resto químico. El segundo resto químico puede ser cualquier sustituyente adecuado 40 que no anule la utilidad sintética o farmacéutica de los compuestos de la invención o de los intermedios útiles para preparar éstos. Los ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos: alquilo (C1-C8) ; alquenilo (C2-C8) ; alquinilo (C2-C8) ; arilo; heteroarilo (C2-C5) ; heterocicloalquilo (C1-C6) ; cicloalquilo (C3-C7) ; O-alquilo (C1-C8) ; O-alquenilo (C2-C8) ; O-alquinilo (C2-C8) ; O-arilo; CN; OH; oxo; halo, C (O) OH; COhalo; O (CO) halo; CF3, N3; NO2, NH2; NH (alquilo (C1-C8) ) ; N (alquil (C1-C8) ) 2; NH (arilo) ; N (aril) 2; (CO) NH2; (CO) NH (alquilo (C1-C8) ) ; (CO) N (alquilo (C1

C8) ) 2; (CO) NH (arilo) ; (CO) N (aril) 2; O (CO) NH2; NHOH; NOH (alquilo (C1-C8) ) ; NOH (arilo) ; O (CO) NH (alquilo (C1-C8) ) ; O (CO) N (alquilo (C1-C8) ) 2; O (CO) NH (arilo) ; O (CO) N (aril) 2; CHO; CO (alquilo (C1-C8) ) ; CO (arilo) ; C (O) O (alquilo (C1-C8) ) ; C (O) O (arilo) ; O (CO) (alquilo (C1-C8) ) -; O (CO) (arilo) ; O (CO) O (alquilo (C1-C8) ) ; O (CO) O (arilo) ; S-alquilo (C1-C8) ; Salquenilo (C1-C8) ; S-alquinilo (C1-C8) ; y S-arilo. Un experto en la técnica puede elegir fácilmente un sustituyente adecuado basado en la estabilidad y actividad farmacológica y sintética del compuesto de la invención.

Como se usa aquí y a menos que se indique otra cosa, una composición que está “sustancialmente libre” de un compuesto significa que la composición contiene menos de aproximadamente 20 % en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 10 % en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente 5 % en peso, y lo más preferiblemente menos de aproximadamente 3 % en peso del compuesto.

Como se usa aquí y a menos que se indique otra cosa, el término “estereoquímicamente puro” significa una composición... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) :

o una de sus sales, solvatos, polimorfos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, que comprende la etapa de ciclar un compuesto de fórmula (II) o (IIA) :

o una de sus sales con un agente de ciclación de fórmula (V) :

donde R1 es H, F, bencilo, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) ; y cada uno de X e Y es 10 independientemente un imidazolilo, bencimidazolilo o benzotriazolilo sustituido o no sustituido.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es un solvato que es un hidrato.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el agente de ciclación es un compuesto carbonildiimidazol preferiblemente 1, 1’-carbonildiimidazol, más preferiblemente donde la razón del compuesto de fórmula (II) o (IIA) a 1, 1’-carbonildiimidazol es desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 1:1, 2.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el agente de ciclación es 1, 1’-carbonildiimidazol y donde la etapa de ciclación occure en un disolvente, preferiblemente acetonitrilo o N-metilpirrolidona.

5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el disolvente es acetonitrilo y la temperatura de reacción es desde aproximadamente 80ºC hasta aproximadamente 87ºC, preferiblemente en el que el tiempo de reacción es desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 5 horas.

6. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (II) o (IIA) se prepara reduciendo un compuesto de fórmula (III) o (IIIA) respectivamente:

con un agente reductor, donde R1 es H, F, bencilo, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) .

7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que el agente reductor es hidrógeno y Pd/C al 10%;

opcionalmente donde el hidrógeno está a una presión desde aproximadamente 2, 76 bar hasta aproximadamente 3, 45 bar, o la reacción ocurre en un disolvente, preferiblemente metanol.

8. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula (III) o (IIIA) se prepara haciendo reaccionar anhídrido 2-nitroftálico con un compuesto de fórmula (IV) o (IVA) respectivamente:

donde R1 es H, F, bencilo, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) .

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que la reacción ocurre en un disolvente, preferiblemente donde el

disolvente es dimetilformamida o la temperatura de reacción es desde aproximadamente 80ºC hasta 10 aproximadamente 87ºC.

10. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es una amina libre; donde el procedimiento comprende además opcionalmente una etapa de hacer reaccionar la amina libre con un ácido, preferiblemente ácido clorhídrico, en una razón de moles de aproximadamente 1:1 para formar una sal ácida.

11. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula (III) se prepara mediante las etapas 15 de :

(a) hacer reaccionar 3-nitro-N-etoxicarbonil-ftalimida con un éster de glutamina que tiene la fórmula (VIII) :

o una de sus sales ácidas en presencia de un primer catalizador para formar un compuesto de fórmula (IX) o una sal, solvato, polimorfo o esteroisómero del mismo:

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX) o una de sus sales, solvatos, polimorfos o esteroisómeros con cloruro de hidrógeno, donde R1 es H, F, bencilo, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) ; y R8 es alquilo

o aralquilo.

12. El procedimiento de la reivindicación 11, que además comprende una etapa de preparación de 3-nitro-N

etoxicarbonil-ftalimida haciendo reaccionar 3-nitroftalimida con cloroformiato de etilo en presencia de un segundo catalizador, preferiblemente donde el primer catalizador y el segundo catalizador son cada uno trietilamina.

13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que R1 es H; y R8 es t-butilo o bencilo; o

donde el compuesto de fórmula (VIII) es hidrocloruro del éster t-butílico de L-glutamina y el compuesto de fórmula (III) es el enantiómero (S) ; o donde el compuesto de fórmula (VIII) es hidrocloruro del éster t-butílico de D-glutamina y el compuesto de fórmula (III) es el enantiómero (R) ; o donde el compuesto de fórmula (VIII) es una mezcla racémica de hidrocloruro del éster t-butílico de glutamina y el compuesto de fórmula (III) es una mezcla racémica.

14. El procedimiento de la reivindicación 1, 6 ó 8, el que R1 es H.

15. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es una mezcla racémica, el enantiómero (+) o el enantiómero (-) .

16. El procedimiento de la reivindicación 14, que además comprende la etapa de recristalizar el compuesto de fórmula (I) desde una mezcla de disolventes que comprende dimetilsulfóxido y agua.

17. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que la razón de dimetilsulfóxido a agua es de 1:10 a 10:1 en volumen, o de 1:4 a 1:8 en volumen.