Procedimientos para la preparación de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolinas sustituidas.

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:

o una de sus sales,

hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que:

cada uno de R1', R2', R3' y R4' es, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -CN, -NO2, -NHProtG2 o -NR5R6;

cada uno de R5 y R6 es, independientemente en cada caso, hidrógeno o alquilo;

R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo o bencilo; y

ProtG2 es un grupo N-protector adecuado,

donde el procedimiento comprende las secuencias de etapas alternativas de:(1)(a) acoplar un éster de glutamina o una de sus sales con un 2-haloalquilbenzoato opcionalmente sustituido;

(b) ciclar el producto acoplado; y

(c) transformar opcionalmente uno o más sustituyentes del anillo benzo del producto ciclado en otro(s)sustituyente(s) en una o más etapas, o

(2)(a) acoplar un éster de glutamina o una de sus sales con un 2-haloalquilbenzoato opcionalmente sustituido;

(b) transformar uno o más sustituyentes del anillo benzo del producto acoplado en otro(s) sustituyente(s) en unao más etapas; y

(c) ciclar el producto transformado.

Procedimientos para la preparación de 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas sustituidas 1. Campo de la invención La presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos útiles para reducir los niveles de actividad del factor ! de necrosis tumoral en un mamífero. Más específicamente, la invención se refiere a procedimientos para la síntesis de 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas sustituidas. En particular la 3- (4amino-1-oxoisoindolin-2-il) -piperidina-2, 6-diona.

2. Antecedentes de la invención La producción excesiva o desregulada de factor ! de necrosis tumoral, o TNF!, ha sido implicada en varios estados de enfermedad. Estos incluyen endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico [Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990) ], caquexia [Dezube et al., Lancet 335 (8690) , 662 (1990) ], y síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos [Millar et al., Lancet 2 (8665) , 712-714 (1989) ]. Se ha demostrado que algunas 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas sustituidas reducen los niveles de TNF! (Publicación Internacional Nº WO 98/03502) .

Una oxoisoindolina que ha demostrado ser particularmente prometedora desde el punto de vista terapéutico es la 3 (4-amino-1-oxoisoindolin-2-il) -piperidina-2, 6-diona (REVLIMIDTM) . Se ha demostrado que este compuesto es útil en el tratamiento y la prevención de una amplia variedad de enfermedades y estados incluyendo, pero sin limitarse a ellos, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y cánceres, incluyendo tanto cánceres sólidos como homológicos. El REVLIMID ha recibido la denominación de urgente (“fast track”) por la Food and Drug Administration para el tratamiento de los síndromes de mieloma múltiple y mielodisplástico. Además, el REVLIMID está en la última etapa de los ensayos clínicos para el tratamiento de cánceres hematológicos y de tumores sólidos y de enfermedades inmunológicas e inflamatorias.

Los métodos existentes para sintetizar las 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas sustituidas se describen en la Publicación Internacional Nº WO 98/03502 (véase la página 7, línea 22, a la página 10, línea 33, y los ejemplos 1 a 18) y en Muller et al., Bioorgan. Med. Chem. Lett. 9, 1625-1630 (1999) . En un método existente, una glutamina Nprotegida se cicla y a continuación se desprotege para generar un hidrocloruro de !-aminoglutarimida. El hidrocloruro de !-aminoglutarimida se acopla con un 2-bromometilbenzoato de metilo sustituido para formar una 2 (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolina. A continuación un sustituyente del grupo venzo puede ser transformado en otro sustituyente si se desea.

Aunque estos métodos son habilitantes y útiles para la preparación de 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas sustituidas, hay posibilidades de variaciones que pueden producir una síntesis más eficaz.

La cita de cualquiera de las referencias en la Sección 2 de esta solicitud no debe ser considerada como una admisión de que dicha referencia es el estado de la técnica de la presente solicitud.

3. Resumen de la invención La presente invención proporciona procedimientos para la producción comercial de 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1ºxoisoindolinas sustituidas que son rentables y fácilmente escalables con reactivos comerciales. En un modo de realización, la invención proporciona un procedimiento para preparar una 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolina sustituida que comprende las etapas de: (1) esterificar una glutamina N-protegida o N-desprotegida; (2) desproteger el grupo !-amino de la glutamina esterificada si está protegido; (3) acoplar la glutamina esterificada N-desprotegida con un 1-haloalquilbenzoato opcionalmente sustituido; (4) ciclar el producto acoplado; y (5) transformar opcionalmente uno o más sustituyentes del anillo benzo del producto ciclado en otro (s) sustituyente (s) en una o más etapas.

En otro modo de realización, la invención proporciona un procedimiento para preparar una 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) 1-oxoisoindolina sustituida que comprende las etapas de: (1) esterificar una glutamina N-protegida o N-desprotegida;

(2) desproteger el grupo !-amino de la glutamina esterificada si está protegido; (3) acoplar la glutamina esterificada N-desprotegida con un 2-haloalquilbenzoato opcionalmente sustituido; (4) transformar uno o más sustituyentes del anillo benzo del producto ciclado en otro (s) sustituyente (s) en una o más etapas; y (5) ciclar el producto transformado.

En todavía otros modos de realización, la presente invención proporciona procedimientos para preparar 2- (2, 6dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas sustituidas como se indica en el esquema 1, en el que:

R1-R9, X y ProtG1 son como se describe a continuación. R1’-R4’ indican que uno o más de los sustituyentes R1-R4 pueden ser transformados opcionalmente en los sustituyentes R1’-R4’ correspondientes, respectivamente, en una o más etapas. Uno de estos modos de realización comprende las etapas 1, 2, 3, 4 y 5. Otro modo de realización comprende las etapas 1, 2, 3, 6 y 7.

En todavía otros modos de realización, la invención proporciona procedimientos para preparar la 2- (2, 6dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas mono-benzosustituidas como se indica en el esquema 2, en el que R1-R9, X y ProtG1 son como se describen a continuación. El sustituyente R1 del anillo benzo puede ser convertido en R2 si se desea. Uno de estos modos de realización comprende las etapas 1, 2, 3, 4 y 5. Otro modo de realización comprende las etapas 1, 2, 3, 6 y 7.

En todavía otros modos de realización, la invención proporciona procedimientos para sintetizar 3- (4-amino-1ºxoisoindolin-2-il) -piperidina-2, 6-diona como se indica en el esquema 3. Uno de estos modos de realización comprende las etapas 1, 2, 3, 4 y 5. Otro modo de realización comprende las etapas 1, 2, 3, 6 y 7.

En todavía otro modo de realización, los procedimientos de la presente invención son útiles para preparar 2- (2, 6dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas sustituidas o sus sales, hidratos, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables. En todavía otro modo de realización, los procedimientos de la invención son útiles para preparar compuestos útiles para prevenir o tratar enfermedades o estados relacionados con un nivel o actividad anormalmente elevados del TNF!. En todavía otro modo de realización, los procedimientos de la invención son útiles para preparar compuestos útiles para tratar o prevenir estados oncológicos.

4. Descripción detallada de la invención 4.1. Terminología Como se usa en la presente memoria y a menos que se indique de otro modo, el término “halo”, “halógeno” o similares, significa –F, -Cl, -Br o –I.

Como se usa en la presente memoria y a menos que se indique de otro modo, el término “halógeno de peso molecular inferior” significa –F o –Cl.

Como se usa en la presente memoria y a menos que se indique de otro modo, el término “halógeno de peso molecular superior” significa –Br o –I.

Como se usa en la presente memoria y a menos que se indique de otro modo, el término “alquilo” significa una cadena hidrocarbonada saturada, monovalente, ramificada o sin ramificar. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin estar limitados a ellos, los grupos alquilo (C1-C6) , tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metilo, 1propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-3-butilo, 2, 2-dimetil-1-propilo, 1-metil-1-pentilo, 3metil-1-pentilo, 4-metil-1-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2, 2-dimetil-1-butilo, 3, 3-dimetil1-butilo, 2-etil-1-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo. Los grupos alquilo más largos incluyen heptilo, octilo, nonilo y decilo. Un grupo alquilo puede ser no sustituido o estar sustituido con uno o más sustituyentes adecuados.

Como se usa en la presente memoria y a menos que se indique de otro modo, el término “alcoxi” significa un grupo alquilo que está unido a otro grupo a través de un átomo de oxígeno (es decir, -O-alquilo) . Un grupo alcoxi puede ser no sustituido o estar sustituido con uno o más sustituyentes adecuados. Los ejemplos de grupo alcoxi incluyen, pero sin limitarse a ellos, grupos alcoxi (C1-C6) , tales como –O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -O-isopropilo, -O-2-metil-1propilo, -O-2-metil-2-propilo, -O-2-metil-1-butilo, -O-3-metil-1-butilo, -O-2-metil-3-butilo, -O-2, 2, -dimetil-1-propilo, -O2-metil-1-pentilo, 3-O-metil-1-pentilo, -O-4-metil-1-pentilo, -O-2-metil-2-pentilo,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:

o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que:

cada uno de R1’, R2’, R3’ y R4’ es, independientemente en cada caso, hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -CN, -NO2, -NHProtG2 o –NR5R6; cada uno de R5 y R6 es, independientemente en cada caso, hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo o bencilo; y ProtG2 es un grupo N-protector adecuado,

donde el procedimiento comprende las secuencias de etapas alternativas de:

(1)

(a) acoplar un éster de glutamina o una de sus sales con un 2-haloalquilbenzoato opcionalmente sustituido;

(b) ciclar el producto acoplado; y

(c) transformar opcionalmente uno o más sustituyentes del anillo benzo del producto ciclado en otro (s) 15 sustituyente (s) en una o más etapas, o (2)

(a) acoplar un éster de glutamina o una de sus sales con un 2-haloalquilbenzoato opcionalmente sustituido;

(b) transformar uno o más sustituyentes del anillo benzo del producto acoplado en otro (s) sustituyente (s) en una

o más etapas; y

(c) ciclar el producto transformado.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula 1 es racémico.

3. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula 1 es el enantiómero (+) o (-) .

4. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el éster de glutamina o una de sus sales se prepara esterificando una glutamina.

5. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el éster de glutamina o una de sus sales se prepara: protegiendo el grupo !-amino de una glutamina; esterificando la glutamina N-protegida; y desprotegiendo el grupo !-amino de la glutamina esterificada.

6. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el 2-haloalquilbenzoato opcionalmente sustituido se prepara halogenando un 2-alquilbenzoato opcionalmente sustiuido.

7. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el acoplamiento se produce en condiciones básicas.

8. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la ciclación se produce en condiciones básicas.

9. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la ciclación se produce en condiciones ácidas.

10. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la transformación comprende reducir un grupo –NO2 del

anillo benzo a un grupo –NH2 del anillo benzo.

11. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la transformación comprende desproteger un grupo – NHProtG2 del anillo benzo para dar un grupo –NH2 del anillo benzo.