Procedimiento para preparar 4-[(1,6-dihidro-6-oxo-2-pirimidinil)-amino]benzonitrilo.

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula **Fórmula**

en el que el compuesto de fórmula (I) se prepara desalcoxicarbonilando un éster de ácido 4-oxo-1,

6-dihidro-pirimidinilcarboxílico de fórmula (II):**Fórmula**

en la que R es alquilo de C1-4.

Procedimiento para preparar 4-[ (1, 6-dihidro-6-oxo-2-pirimidinil) -amino]benzonitrilo Campo de la invención Esta invención se refiere a un procedimiento para preparar 4-[ (1, 6-dihidro-6-oxo-2-pirimidinil) -amino]benzonitrilo (I)

partiendo de un éster de ácido 4-oxo-1, 6-dihidro-pirimidinilcarboxílico (II) o partiendo de un derivado de guanidina que se hace reaccionar con un éster de ácido alcoximetilenmalónico hasta un éster (II) que se convierte en (I) , secuencia de reacción la cual puede ser un procedimiento en un solo reactor.

Antecedentes de la invención El virus que provoca el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) se conoce generalmente como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . La extensión del VIH ha provocado y continúa provocando serios problemas de salud en todo el mundo. Se ha desarrollado un número de fármacos inhibidores del VIH, que se usan actualmente para combatir el virus. Estos fármacos han demostrado ser eficaces suprimiendo el virus, en particular cuando se usan en terapia de combinación. Sin embargo, ninguna terapia es capaz de eliminar completamente el virus del cuerpo.

Existen varias clases de inhibidores del VIH, y se están explorando algunos nuevos. Una de tales clases es aquella de los inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTIs) . Esta clase comprende un número de fármacos que se usan en terapia contra el VIH, mientras que otros NNRTIs están en diversas etapas de desarrollo. Uno de estos es el compuesto 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo, también conocido como TMC278. Este compuesto, sus propiedades, así como un número de enfoques sintéticos para su preparación, se han descrito en el documento WO-03/16306. TMC278, que actualmente está en desarrollo clínico, no sólo muestra una actividad pronunciada frente al virus de tipo salvaje, sino también contra muchas variantes mutadas.

En consecuencia, existe la necesidad de producir grandes cantidades de este ingrediente activo a base de procedimientos que proporcionan el producto con rendimiento elevado y con un grado elevado de pureza. Una estrategia sintética que se ha desarrollado para preparar este compuesto implica acoplar (E) -4-amino-3, 5dimetilcinamonitrilo (B) con anilinopirimidina (C) para obtener TMC278, como se representa en el siguiente esquema de reacción, en el que el compuesto TMC278 se representa mediante la fórmula (A) .

La preparación del intermedio (B) se ha descrito en el documento WO-04/016581, que comprende acoplar 4-yodo2, 6-dimetilanilina (D) (X = I) con acrilonitrilo en presencia de paladio sobre carbón, acetato de sodio como base, y dimetilacetamida como disolvente.

La preparación del intermedio (C) , por otro lado, se ha descrito en el documento WO-03/16306, que comprende una reacción de halogenación de 4-oxo-1, 6-dihidro-pirimidina (I) , en particular con POCl3.

El compuesto (I) , que algunas veces se representa mediante su forma tautómera (I’) :

se puede preparar siguiendo el procedimiento descrito en Synthetic Communications, 27 (11) , 1943-1949 (1997) :

La reacción de (E) con (F) da como resultado la liberación de metil mercaptano, un compuesto tóxico y

extremadamente oloroso, que se puede oler a concentraciones tan bajas como 2 ppb. Por lo tanto, la eliminación completa de este mercaptano es un requisito, planteando un reto de purificación muy difícil. Esto hace a este procedimiento nada práctico para la producción a gran escala.

El documento WO-00/27825 describe, en la página 14, la síntesis de análogos estructurales del compuesto (I) que poseen un sustituyente Y en la posición 5 y un sustituyente Q en la posición 6 del resto de pirimidina. En estos análogos estructurales, el grupo Y no puede ser hidrógeno, y es en particular halógeno, y nunca es un grupo éster carboxilo como se requiere en el procedimiento de la presente invención. Además, la síntesis descrita en esta referencia carece de una etapa de descarboxilación, que es esencial en el procedimiento de la presente invención.

Aunque el procedimiento de la técnica anterior mencionado anteriormente, vía los intermedios (E) y (F) , puede ser útil para preparar pequeñas cantidades del producto deseado de fórmula (I) , existe la necesidad de un procedimiento que se pueda aumentar de escala para la producción de múltiples kilogramos y mayores cantidades, que sea reproducible, sea económico, y a través del cual se pueda obtener el producto final con rendimiento elevado y con un grado elevado de pureza. La provisión de tal procedimiento es un objeto de la presente invención.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un intermedio en la síntesis de TMC278, en particular se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula:

en la que el compuesto de fórmula (I) se prepara desalcoxicarbonilando un éster de ácido 4-oxo-1, 6-dihidropirimidinilcarboxílico de fórmula (II) :

en la que R es alquilo de C1-4.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) , como se especifica anteriormente, en el que el compuesto de fórmula (I) se prepara condensando un derivado de guanidina de fórmula (III) con un éster de ácido alcoximetilenmalónico de fórmula (IV) , obteniendo así un intermedio (II) , como se especifica anteriormente, que se desalcoxicarboxila para obtener el producto final deseado de fórmula (I) , como se representa en el siguiente esquema de reacción en el que cada R, independientemente de los otros radicales R, representa alquilo de C1-4

En una realización, la conversión de (III) a lo largo de (II) para obtener (I) se realiza en un procedimiento en un único reactor, sin aislamiento del intermedio (II) .

Descripción detallada de la invención TMC278 aparece en formas estereoisómeras, más en particular en formas isómeras E y Z. La forma preferida de TMC278 es el isómero E, es decir (E) -4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo (en lo sucesivo denominado E-TMC278) . El otro isómero es el isómero Z de TMC278, es decir, (Z) -4-[[4-[[4- (2cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo (que se denomina Z-TMC278) . Siempre que se haga mención aquí a “TMC278”, se cita la forma E, así como cualquier mezcla de ambas formas que contenga predominantemente la forma E, por ejemplo al menos 80%, en particular al menos 90%, más en particular al menos 95%, o incluso al menos 99% de la forma E.

El compuesto (I) aparece en dos formas tautómeras, a saber, aquellas que tienen la estructura (I) y (I’) . Para los fines de esta descripción y reivindicaciones, las estructuras (I) y (I’) deberían ser consideradas como que se refieren a la misma entidad química, y tanto (I) como (I’) deberían ser consideradas como representaciones equivalentes de esta entidad química.

Como se usa aquí, cada radical R, independientemente de los otros, representa alquilo de C1-4. Este último define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-1-propilo, 2-metil-2-propilo. De particular interés son radicales alquilo de C1-4 en los que el átomo de carbono enlazado al átomo de oxígeno forma un grupo metileno. Alquilo de C1-4 es preferiblemente un alquilo de C1-4 lineal (es decir, n.alquilo de C1-4 tal como n.propilo) . Más preferiblemente, cada R se selecciona independientemente de metilo y etilo. En una realización, todos los radicales R son metilo; en otra realización, todos los radicales R son etilo.

La conversión de (II) a (I) implica una reacción de desalcoxicarbonilación con expulsión del CO2. Esta reacción se puede realizar en las condiciones descritas por Krapcho (véase, por ejemplo, Krapcho et al., J. Org. Chem., 43, 138147 (1978) ; Krapcho, Synthesis, 805-822, 893-914 (1982) ) .

En realizaciones preferidas, la reacción se lleva a cabo en presencia de una sal adecuada de fórmula MX, en la que M es un metal, un catión amonio o amonio sustituido, y X es un anión que tiene propiedades nucleófilas. Por ejemplo, M puede ser un ion de metal alcalino o de metal alcalino-térreo, por ejemplo un ion de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio. El amonio o amonio sustituido comprende, por ejemplo, NH4+, amonio cuaternario en el que el amonio está sustituido con alquilo (preferiblemente alquilo de C1-4) y/o bencilo, por ejemplo tetra n.butilamonio, trimetilbencilamonio, tributilbencilamonio. Los grupos X adecuados son los aniones haluro, en... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula en el que el compuesto de fórmula (I) se prepara desalcoxicarbonilando un éster de ácido 4-oxo-1, 6-dihidropirimidinilcarboxílico de fórmula (II) :

en la que R es alquilo de C1-4.

2. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) , como se define en la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se prepara condensando la guanidina de fórmula (III) con un éster de ácido alcoximetilenmalónico de fórmula (IV) , obteniendo así un intermedio (II) , como se define en la reivindicación 1, que se desalcoxicarbonila para obtener el producto final deseado de fórmula (I) , como se representa en el siguiente esquema de reacción, en el que cada R, independientemente de los otros radicales R, es alquilo de C1-4:

3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que la conversión de (III) a lo largo de (II) para obtener (I) se 15 realiza en una reacción de un solo reactor, sin aislar el intermedio (II) .

4. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R es metilo o etilo.

5. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el procedimiento se realiza en presencia de una sal.

6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que la sal se representa mediante la fórmula MX, en la que M es 20 un metal o amonio o amonio sustituido, y X es un anión que tiene propiedades nucleófilas.

7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que M es un metal alcalino, amonio o amonio sustituido, y X es un haluro, cianuro o alquilcarboxilato de C1-4.

8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que M es un metal alcalino y X es alquilcarboxilato de C1-4.

9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que M es sodio y X es acetato.

10. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el procedimiento se realiza en un disolvente aprótico dipolar.

11. Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que el disolvente se selecciona de dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMA) , triamida de ácido hexametilfosfórico (HMPT) , N-metilpirrolidona (NMP) , dimetilsulfóxido (DMSO) y acetonitrilo.

12. Un procedimiento según la reivindicación 11, en el que el disolvente es N-metilpirrolidona.

13. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que, al final de la etapa de desalcoxicarbonilación, se añade un ácido a la mezcla de reacción.

14. Un procedimiento según la reivindicación 13, en el que el ácido es un ácido alquilcarbónico.

15. Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que el ácido es un ácido alquilcarbónico de C1-4.

16. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que el ácido es ácido acético.

17. Un compuesto de fórmula

o una sal del mismo, en la que R es alquilo de C1-4.

18. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que R es metilo.