Preparación mejorada de oximorfona a partir de oripavina.

Un procedimiento que comprende:

a) oxidar al menos un compuesto de fórmula I con un agente oxidante para formar al menos un compuesto defórmula II y un compuesto de fórmula II-NO;

b) retirar una porción en exceso del agente oxidante, en el que la porción en exceso del agente oxidante es elagente oxidante que no reacciona con el compuesto de fórmula I; y

c) reducir el compuesto de fórmula II y el compuesto de fórmula II-NO con un agente reductor para formar al menosun compuesto de fórmula III,

en las que R1, R2

y R3

se seleccionan independientemente de H, bencilo, alcansulfonilo de 1-8 carbonos, p-tosilo, ungrupo alquilo de 1-20 carbonos, y un grupo alquilo sustituido, en el que el grupo alquilo está sustituido con un grupoalquilo cíclico, un fenilo, fenilo sustituido, o grupos alcoxilo o fenoxilo de 1-8 carbonos.

Preparación mejorada de oximorfona a partir de oripavina Antecedentes de la invención La oximorfona y sus correspondientes derivados de 3-OH morfinano son producidos, de modo convencional, mediante la O-desmetilación de la oxicodona. El rendimiento para estas reacciones varía, generalmente del 30% hasta un valor tan alto como 80%. Estas reacciones son menos deseables que las alternativas, porque el material de partida de oxicodona es caro.

Como alternativa, la oximorfona puede producirse mediante la oxidación de oripavina, seguida de una reducción del intermedio, según se ilustra en el esquema I.

Esquema I

La ruta indicada en el esquema I es análoga al procedimiento para preparar oxicodona a partir de tebaína, que se practica ampliamente en la industria. El uso de la oripavina resulta deseable, porque se evita la O-desmetilación de la oxicodona. Por desgracia, el uso de oripavina supone un desafío debido a sus múltiples sitios reactivos debido a la activación de grupos funcionales. Las reacciones del esquema I dan como resultado importantes subproductos que no pueden aislarse ni eliminarse con facilidad, produciendo una pureza y unos rendimientos de la reacción significativamente menores, lo que hace que esta ruta sintética sea poco práctica a escala comercial.

Por tanto, es necesario un procedimiento de síntesis mejorado de la oximorfona y otros derivados de morfinano que proporcione una significativa mejoría en el rendimiento, así como que se pueda realizar una síntesis en un solo paso en la que se forme el producto en un único recipiente de reacción sin aislar el intermedio.

Coop, Andrew, et al., "L-Selectride as a General Reagent for the O-Demethylation and N-Decarbomethoxylation of Opium Alkaloids and Derivatives", Journal of Organic Chemistr y , 63 (13) , 4392-4396, 1998, divulgan la reacción a temperatura ambiente de una mezcla de 4, 04 mmoles de la fórmula 3 (oripavina) y 9 mmoles de m-CPBA (ácido meta-clorofenoxibenzoico) en un disolvente acuoso ácido que contiene 5, 1 mmoles de ácido sulfúrico. Después de 1, 5 horas, el m-CPBA se neutraliza con metabisulfito de sodio para producir la 14-hidroximorfinona de fórmula 7 sin realizar una etapa de reducción. De esta forma se logra un rendimiento de la fórmula 7 del 62%.

El documento WO 2005/028483 A1 se refiere a intermedios útiles para la preparación de alcaloides opiáceos, en particular compuestos de morfinano. La invención también se refiere a procedimientos para preparar dichos intermedios y a procedimientos que utilizan estos intermedios para la síntesis de compuestos de mofinano.

Sumario de la invención En un aspecto ilustrativo no limitante de la presente invención, se proporciona un procedimiento que comprende oxidar al menos un compuesto de fórmula I con un agente oxidante para formar al menos un compuesto de fórmula II y un compuesto de fórmula II-NO, en el que una porción en exceso del agente oxidante no reacciona con el compuesto de fórmula I; retirar la porción en exceso del agente oxidante; y reducir el compuesto de fórmula II y el compuesto de fórmula II-NO con un agente reductor para formar al menos un compuesto de fórmula III.

en las que R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, bencilo, alcansulfonilo de 1-8 carbonos, p-tosilo, un grupo alquilo de 1-20 carbonos, y un grupo alquilo sustituido, en el que el grupo alquilo está sustituido con un grupo alquilo cíclico, un fenilo, fenilo sustituido, o grupos alcoxilo o fenoxilo de 1-8 carbonos.

En otro aspecto ilustrativo no limitante de la presente invención, se proporciona un procedimiento que comprende oxidar un compuesto de fórmula I con al menos un peroxiácido de fórmula RCO3H, en la que R es H, un grupo alquilo o un grupo arilo, para formar un compuesto de fórmula II o compuestos de fórmula II-NO, en el que una porción en exceso del peroxiácido no reacciona con el compuesto de fórmula I; neutralizar la porción en exceso del peroxiácido RCO3H con un agente neutralizante para formar RCO2H; y reducir catalíticamente el compuesto de fórmula II y el compuesto de fórmula II-NO con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición para formar un compuesto de fórmula III.

En otro aspecto ilustrativo no limitante de la presente invención, se proporciona un procedimiento para producir oximorfona, que comprende oxidar la oripavina con un peroxiácido RCO3H, en el que R es H, un grupo alquilo o un grupo arilo, para formar 14-hidroximorfinona y N-óxido de 14-hidroximorfinona, en el que una porción en exceso del

peroxiácido no reacciona con la oripavina; neutralizar la porción en exceso del peroxiácido con un agente neutralizante; e hidrogenar catalíticamente la 14-hidroximorfinona con un agente reductor para formar oximorfona.

Descripción detallada Por tanto, se describe un procedimiento mejorado para la síntesis de oximorfona y derivados de morfinano a partir de la oripavina y sus derivados, respectivamente.

La reacción ilustrada en el esquema 1 se aplica de modo más general a los compuestos de morfinano, según se ilustra en el esquema 2:

en las que R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, bencilo, alcansulfonilo de 1-8 carbonos, p-tosilo, un grupo alquilo de 1-20 carbonos, y un grupo alquilo sustituido, en el que el grupo alquilo está sustituido con un grupo alquilo cíclico, un fenilo, fenilo sustituido, o grupos alcoxilo o fenoxilo de 1-8 carbonos.

Las fórmulas y los compuestos descritos y reivindicados en la presente pretenden incluir también las sales comunes 5 de las fórmulas y los compuestos, tal como se conoce en la técnica.

La expresión grupos alquilo, tal como se emplea a lo largo de esta descripción, se refiere a cualquier grupo alquilo que no interfiera estéricamente con la reacción, e incluye grupos alquilo de cadena lineal, ramificada, sustituidos y cíclicos.

Los importantes subproductos responsables de los bajos rendimientos de la síntesis convencional se han aislado e identificado. La primera etapa del esquema, en la que se hace reaccionar un compuesto de fórmula I (oripavina, en la que R1 y R2 = metilo, R3 = H) con al menos un agente oxidante para formar la fórmula II (14-hidroximorfinona, en la que R1 = metilo, y R3 = H) , generalmente se produce en aproximadamente 30 minutos. Cualquier porción en exceso sin reaccionar del agente oxidante oxida después el compuesto de fórmula II para formar el N-óxido de fórmula II-NO, a una velocidad más lenta que la oxidación inicial. La porción en exceso del agente oxidante, en combinación con un catalizador metálico, también da como resultado la formación de dímeros-1-1' según la fórmula IV, V y VI, según se ilustra en el esquema 3. La reacción de reducción de estos dímeros puede seguir para formar el dímero-1-1' según la fórmula VII.

Los dímeros-1-1' definidos en la presente son más insolubles que la oximorfona y, por tanto, son difíciles de eliminar medicante recristalización. Además, la cristalización repetida a menudo provoca la descomposición del producto. Estos subproductos son importantes, constituyendo tanto como del 15% al 20% del rendimiento, y son la principal razón de que la producción de oximorfona utilizando la oripavina como material de partida haya sido poco

práctica hasta la fecha a escala comercial. Sin embargo, un procedimiento que pudiera reducir o eliminar la formación de dímeros-1-1' no solo proporcionaría una síntesis viable desde el punto de vista comercial, sino que permitiría una síntesis en un solo paso práctica, puesto que no sería necesario aislar el intermedio de 14hidroximorfinona.

Se ha determinado, de modo inesperado, que la extinción de la reacción de oxidación mediante la eliminación de cualquier porción en exceso del agente oxidante antes de la adición del agente reductor evita la formación de dímeros-1-1'. Este procedimiento de la invención se ilustra en el esquema 4. Se hace notar que cualquier subproducto de N-óxido (II-NO) formado por el agente oxidante también se reduce a la fórmula III, tal como se describió anteriormente. Mediante la introducción de una condición de reacción que elimina cualquier exceso de agente oxidante antes de la adición del agente reductor, el presente procedimiento proporciona una síntesis en un solo paso de alto rendimiento y viable desde el punto de vista comercial. Además, puesto que esta reacción es análoga a la producción convencional de oxicodona a partir de tebaína, según se describe en la bibliografía, el presente procedimiento puede realizarse con un equipo de producción convencional.

El procedimiento de oxidar el compuesto de fórmula I puede ser cualquier procedimiento de oxidación convencional, tal como... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento que comprende:

a) oxidar al menos un compuesto de fórmula I con un agente oxidante para formar al menos un compuesto de fórmula II y un compuesto de fórmula II-NO;

b) retirar una porción en exceso del agente oxidante, en el que la porción en exceso del agente oxidante es el agente oxidante que no reacciona con el compuesto de fórmula I; y

c) reducir el compuesto de fórmula II y el compuesto de fórmula II-NO con un agente reductor para formar al menos un compuesto de fórmula III,

en las que R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, bencilo, alcansulfonilo de 1-8 carbonos, p-tosilo, un 10 grupo alquilo de 1-20 carbonos, y un grupo alquilo sustituido, en el que el grupo alquilo está sustituido con un grupo alquilo cíclico, un fenilo, fenilo sustituido, o grupos alcoxilo o fenoxilo de 1-8 carbonos.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula III formado representa un rendimiento mayor que 80%, un rendimiento mayor que 90%, o un rendimiento mayor que 95%.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el agente oxidante incluye al menos un peroxiácido de fórmula 15 RCO3H, en la que R es H, un grupo alquilo de 1-20 carbonoso o un grupo arilo.

4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que dicho al menos un peroxiácido se selecciona del grupo que consiste en HCO3H, CH3CO3H, C6H4CO3H, m-ClC6H4CO3H y sus mezclas.

5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el exceso de agente oxidante se retira mediante un procedimiento seleccionado del grupo que consiste en la adición de al menos un agente neutralizante, una

reducción eléctrica, la termodescomposición del agente oxidante y sus combinaciones.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que el agente neutralizante se selecciona del grupo que consiste en H2C2O4, ácido hipofosforoso, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido ascórbico, NaNO2, NaS2O4, Na2SO3, sales de hidrazina, R8CHO (en la que R8 se selecciona de H, alquilo de 1-20, más preferiblemente 1-8 carbonos, o un grupo fenilo o fenilo sustituido) , dióxido de azufre, hidrosulfito de sodio, sulfoxilato de formaldehído, diimida, hidrazina, hipofosforoso, trifenilfosfina y sus mezclas.

7. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición.

8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el catalizador de metal de transición se selecciona del grupo que consiste en Pd/C, Pt/C, Ru/C, Rh/C, Ir/C, Ni/C, PtO2, Ni-Raney, catalizador de Wilkinson y sus mezclas.

9. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el procedimiento se realiza en un único recipiente de reacción sin aislar el compuesto de fórmula II.

10. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula III es oximorfona, que comprende:

a) oxidar la oripavina con un peroxiácido RCO3H, en el que R es H, un grupo alquilo o un grupo arilo, para formar 14-hidroximorfinona y N-óxido de 14-hidroximorfinona;

b) neutralizar una porción en exceso del peroxiácido con un agente neutralizante, en el que la porción en exceso del peroxiácido es el peroxiácido que no reacciona con la oripavina; y

c) hidrogenar catalíticamente la 14-hidroximorfinona y el N-óxido de 14-hidroximorfinona con un agente reductor para formar oximorfona.

11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que la oximorfona formada representa un rendimiento mayor que 80%, un rendimiento mayor que 90%, o un rendimiento mayor que 95%.

12. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que el peroxiácido incluye un peroxiácido seleccionado del grupo que consiste en HCO3H, CH3CO3H, C6H4CO3H, m-ClC6H4CO3H y sus mezclas.

13. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que el agente neutralizante se selecciona del grupo que consiste en H2C2O4, ácido hipofosforoso, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido ascórbico, NaNO2, NaS2O4, Na2SO3, sales de hidrazina, R8CHO (en la que R8 se selecciona de H, alquilo de 1-20, más preferiblemente 1-8 carbonos, o un grupo fenilo o fenilo sustituido) , dióxido de azufre, hidrosulfito de sodio, sulfoxilato de formaldehído, diimida, hidrazina, hipofosforoso, trifenilfosfina y sus mezclas.

14. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que el agente reductor es hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición seleccionado del grupo que consiste en Pd/C, Pt/C, Ru/C, Rh/C, Ir/C, Ni/C, PtO2, Ni-Raney, catalizador de Wilkinson y sus mezclas.

15. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que el procedimiento se realiza en un único recipiente de reacción sin aislar la 14-hidroximorfinona.