Procedimiento de preparación de compuestos de piperacina y sales clorhídricas de los mismos.

Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general (I)

en la que R1 y R2 representan independientemente

- hidrógeno o

- alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con un grupo arilo,

o

- alquenilo C2-7 que contiene 1-3 dobles enlaces, o

- un arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-6, trifluoro-alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo C1-6, arilo, alquiltio C1-6, halógeno o ciano, o

- un grupo cicloalquilo C3-14 monocíclico, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido, o

- un grupo tolilo α, o

- R1 y R2 junto con el nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre y sales del ácido clorhídrico y/o hidratos y/o solvatos de los mismos, caracterizado porque disolviendo o suspendiendo trans 4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperacina-1-il]-etil}-ciclohexilamina of formula (III)

Procedimiento de preparación de compuestos de piperacina y sales clorhídricas de los mismos

Campo técnico

La invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación de compuestos de trans N-{4-{2-[4- (2, 3diclorofenil) -piperacina-1-il]-etil}-ciclohexil}-carbamida de fórmula general (I)

en la que R1 y R2 representan independientemente

- hidrógeno o

- alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con un grupo arilo, o

- R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno adyacente pueden formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre

- alquenilo C2-7 que contiene 1-3 dobles enlaces, o

- un grupo arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-6, trifluoro-alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo C1-6, arilo, alquiltio C1-6, ciano o un átomo de halógeno

- un grupo cicloalquilo C1-14 monocíclico, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido

- un grupo tolilo α,

y sales clorhídricas y/o hidratos y/o solvatos de los mismos.

Descripción de la técnica anterior

La forma básica de los compuestos de fórmula general (I) se divulgó originalmente en la memoria descriptiva de la patente húngara n.º P0302451. En la memoria descriptiva se proporcionan tres rutas de reacción (procedimientos A, B, C) para la preparación de la forma básica de los compuestos de fórmula (I) . En el procedimiento “A” se hace reaccionar una amina adecuada con un (tio) carbamoilcloruro para proporcionar productos finales de fórmula general (I) . Según el procedimiento A del documento P0302451, el procedimiento “A” proporciona el producto con un rendimiento de sólo el 65% y con tiempos de reacción muy largos. Según el procedimiento B, se hace reaccionar un iso (tio) cianato con un compuesto amínico. El inconveniente del procedimiento “B” es que usando este procedimiento solo se puede preparar el compuesto de fórmula general (I) , en el cual los grupos R1 y R2 representen hidrógeno. Según el procedimiento “C” del documento P0302451, se transforma una amina adecuada en un derivado de iso (tio) cianato y, a continuación, este derivado de iso (tio) cianato se hace reaccionar con una amina para proporcionar los productos finales deseados de fórmula (I) . El rendimiento total del procedimiento C es muy bajo, sólo del 52%.

Los inconvenientes de los procedimientos “A” y “C” son los largos tiempos de reacción (48 y 20 horas) y los bajos rendimientos (65% y 52%) . Además, en los procedimientos “A” y “C” el producto final obtenido se debería purificar en una etapa adicional de purificación (recristalización) para proporcionar el producto con la calidad adecuada.

El documento WO 2008/142461 se refiere a metabolitos de derivados de (tio) -carbamoil-ciclohexano, particularmente, metabolitos de trans 4-{2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperacina-1-il]-etil}-N, N-dimetilcarbamoilciclohexilamina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a composiciones farmacéuticas que contienen lo mismo y a su uso en el tratamiento y/o en la prevención de una condición que requiere modulación de receptores de dopamina.

Breve descripción de la invención El objetivo de los inventores era desarrollar un procedimiento que proporcione compuestos de carbamida no sustituidos y mono- y di-sustituidos de fórmula general (I) con excelente rendimiento.

Los inventores han descubierto, sorprendentemente, que haciendo reaccionar trans 4-{2-[4- (2, 3-diclorofenil) 10 piperacina-1-il]-etil}-ciclohexilamina de fórmula (III)

o una sal y/o un hidrato y/o un solvato de la misma con un derivado del ácido carbónico de fórmula general (VI) R–O–CO–Z (VI) en la que R es un alquilo C1-6 lineal o ramificado o un alquilo C1-2 completamente halogenado, Z es –O–R o –X, en la que R es como se ha descrito anteriormente y X es un halógeno, y haciendo reaccionar entonces el compuesto de fórmula general (IV) obtenido en la que R es como se ha descrito anteriormente, con un derivado amínico de fórmula general (V)

en la que R1 y R2 representan independientemente

-hidrógeno o

- alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con un grupo arilo, o 3

- alquenilo C2-7 que contiene 1-3 dobles enlaces, o

- un arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-6, trifluoroalcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo C1-6, arilo, alquiltio C1-6, halógeno o ciano, o

- un grupo cicloalquilo C3-14 monocíclico, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido, o

- un grupo tolilo α, o

- R1 y R2 junto con el nitrógeno adyacente pueden formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre

se obtienen los compuestos de fórmula general (I)

en la que R1 y R2 son como se ha descrito anteriormente, con un rendimiento muy elevado.

Descripción detallada de la invención La invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general (I)

en la que R1 y R2 representan independientemente

- hidrógeno o

- alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con un grupo arilo, o

- alquenilo C2-7 que contiene 1-3 dobles enlaces, o

-un grupo arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-6, 20 trifluoro-alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo C1-6, arilo, alquiltio C1-6, halógeno o ciano, o

- un grupo cicloalquilo C3-14 monocíclico, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido, o

- un grupo tolilo α, o 4

- R1 y R2 junto con el nitrógeno adyacente pueden formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre

y sales clorhídricas y/o hidratos y/o solvatos de los mismos.

En el significado de R1 y R2, el grupo arilo representa, por ejemplo, grupos fenilo, naftilo o fenantrilo.

Realizando el procedimiento según la invención, se disuelve o suspende el compuesto trans 4-{2-[4- (2, 3diclorofenil) -piperacina-1-il]-etil}-ciclohexil-amina de fórmula (III)

o una sal o un hidrato o un solvato del mismo, en un disolvente inerte en presencia de una base y se hace 10 reaccionar con un derivado del ácido carbónico de fórmula general (VI)

R–O–CO–Z (VI)

en la que R es un alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada o un alquilo C1-2 completamente halogenado, Z es –O–R o –X, en la que R es como se ha descrito anteriormente y X es un halógeno, para proporcionar un compuesto de fórmula general (IV)

en la que R es un grupo alquilo C1-6 o alquilo C1-2 completamente halogenado. A continuación, el compuesto de fórmula general (IV) obtenido se hace reaccionar con una amina de fórmula general (V)

en la que R1 y R2 son como se ha descrito anteriormente para proporcionar un compuesto de fórmula general (I) . La reacción anterior se puede llevar a cabo in situ en un disolvente inerte o tras aislamiento del compuesto de fórmula general (IV) .

Disolventes adecuados, que se pueden usar en el procedimiento según la invención, incluyen disolventes inertes inmiscibles con el agua, por ejemplo, tolueno, diclorometano, clorobenceno o xileno. En una realización preferente de la invención, el disolvente es diclorometano.

Bases adecuadas, que se pueden usar en el procedimiento según la invención, incluyen bases orgánicas, preferentemente aminas terciarias, por ejemplo, trietilamina.

En el significado de los sustituyentes de los derivados del ácido carbónico de fórmula general (VI) , cuando R representa un grupo alquilo completamente halogenado, el grupo alquilo puede ser, por ejemplo, un grupo triclorometilo o pentacloroetilo. En una realización preferente de la invención el derivado del ácido carbónico es éster del ácido clorofórmico o carbonato de bis-triclorometilo.

Realizando el procedimiento según la invención, la reacción entre los compuestos de fórmula general (IV) y (V) se puede llevar a cabo de tal forma que, tras una etapa de aislamiento, el... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general (I)

en la que R1 y R2 representan independientemente 5 -hidrógeno o

- alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con un grupo arilo, o

- alquenilo C2-7 que contiene 1-3 dobles enlaces, o

- un arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-6, trifluoroalcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo C1-6, arilo, alquiltio C1-6, halógeno o ciano, o

-un grupo cicloalquilo C3-14 monocíclico, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido, o

- un grupo tolilo α, o

- R1 y R2 junto con el nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre

y sales del ácido clorhídrico y/o hidratos y/o solvatos de los mismos, caracterizado porque disolviendo o suspendiendo trans 4-{2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperacina-1-il]-etil}-ciclohexilamina of formula (III)

o una sal o un hidrato o un solvato de la misma en un disolvente inerte en presencia de una base y añadiendo posteriormente un derivado del ácido carbónico de fórmula general (VI)

R–O–CO–Z (VI) en la que R es un alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada o un alquilo C1-2 completamente halogenado, Z es – O–R o –X, en la que R es como se ha descrito anteriormente y X es un halógeno, y

haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general (IV) obtenido en la que R es como se ha descrito anteriormente, in situ u, opcionalmente, en estado aislado con una amina de fórmula general (V)

en la que R1 y R2 son como se ha descrito anteriormente para obtener el compuesto de fórmula general (I) y, a continuación, opcionalmente formando sales clorhídricas y/o hidratos y/o solvatos del mismo.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque el derivado del ácido carbónico de fórmula general (VI) es un éster de cloroformato o bis (triclorometil) carbonato.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque la reacción de los compuestos de fórmula 10 general (IV) y (V) se lleva a cabo in situ sin aislar el compuesto de fórmula general (IV) .