Procedimiento de preparación de compuestos 6,6-dimetil-3-azabiciclo-[3,1,0]-hexano y sales enantioméricas de los mismos.

Un procedimiento de preparación de una sal (1 R, 2S, 5S) de fórmula IA o una sal (1S,

2R, 5R) de fórmula IaA:**Fórmula**

en la que

R representa un alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquilo ocicloalquilo sustituido; "Xd" está seleccionado de D-DTTA (ácido di-p-toluoil-D-tartárico) y D-DBTA (ácidodibenzoil-D-tartárico) y "XI" está seleccionado de L-DTTA (ácido di-p-toluoil-L-tartárico) y L-DBTA (ácidodibenzoil-L-tartárico), comprendiendo dicho procedimiento:

(1) convertir un compuesto de fórmula II **Fórmula**

en un compuesto de Fórmula III:**Fórmula**

(2) reducir el compuesto de fórmula III para dar un compuesto de fórmula IV:**Fórmula**

(3) oxidar el compuesto de fórmula IV para dar la mezcla racémica que comprende las iminas de lasfórmulas Va y Vb:**Fórmula**

Procedimiento de preparación de compuestos 6, 6-dimetil-3-azabiciclo-[3, 1, 0]-hexano y sales enantioméricas de los mismos Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar 6, 6-dimetil-3-azabiciclo[3, 1, 0]hexano-2carboxilato de metilo (base libre) y a un procedimiento para proporcionar las correspondientes sales (1R, 2S, 5S) metil 6, 6-dimetil-3-azabiciclo-[3, 1, 0]hexano-2-carboxilato de ácido di-p-toluoil-D-tartárico (sal “D-DRRA”) y a la sal (1R, 2S, 5S) -metil 6, 6-dimetil-3-azabiciclo[3, 1, 0]hexano-2-carboxilato de ácido dibenzoil-D-tartárico (“D-DBTA”) en un exceso enantiomérico elevado. La presente invención también se refiere a un procedimiento para precipitar en una solución de la sal (1 S, 2R, 5R) -metil 6, 6-dimetil-3-azabiciclo-[3, 1, 0]hexano-2-carboxilato de de ácido di-p-toluoiltartárico (sal “L-DTTA”) y (1S, 2R, 5R) -metil 6, 6-dimetil-3-azabiciclo[3, 1, 0]hexano-2-carboxilato de ácido L-tartárico (sal “L-D-BTA”) con una elevada especificidad enantiomérica, que deja un elevado exceso enantiomérico de la correspondiente base libre de (1 R, 2S, 5S) -metil 6, 6-dimetil-3-azabiciclo-[3, 1, 0]hexano-2-carboxilato en solución. Además, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar los intermedios II, IIB, III, IV, IVB, V, VI, y

VII.

Los compuestos obtenidos mediante estos procedimientos son útiles como intermedios en la síntesis del compuesto que tiene, por ejemplo, valor medicinal.

Campo antecedente de la invención La identificación de cualquier publicación en esta sección o cualquier otra sección de la presente solicitud no es la admisión de que dicha publicación sea técnica anterior respecto de la presente invención.

Los ésteres del ácido 6, 6-dimetil-3-azabiciclo[3, 1, 0]hexano-2-carboxílico son útiles como intermedios en la síntesis de compuestos que tienen utilidad, por ejemplo como sustancias farmacéuticas. Por ejemplo, el éster metílico clorhidrato de ácido (1R, 2S, 5S) -6, 6-dimetil-3-azabiciclo [3, 1, 0]-hexano-2-carboxílico se divulga en la publicación de EE.UU. Nº 2003-0216325 A1. Este compuesto es un intermedio clave usado en la preparación del inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C ("VHC”) que tiene la siguiente estructura de fórmula Z:

El compuesto de fórmula Z es útil para tratar la hepatitis C y trastornos relacionados. Específicamente, el compuesto de fórmula Z es un inhibidor de la serínproteasa NS3/NS4a del VHC.

En la técnica se conocen varios procedimientos para fabricar ésteres del ácido 6, 6-dimetil-3-azabiciclo[3, 1, 0]hexano2-carboxílico, que tienen la fórmula En la que R es, por ejemplo, alquilo, arilo, aralalquilo cicloalquilo y cicloalquilalquilo. Por ejemplo, la publicación de EE.UU. Nº 2003-0216325 A1 divulga la preparación del compuesto 1

a partir del correspondiente alcohol 2

realizando una oxidación de Jones y, después, escindiendo la protección con HCl metabólico. Este procedimiento 5 modifica el divulgado por R. Zhang y J.S. Madalengoitia en J. Org. Chem., 64, pág. 330-31 (1999) .

La publicación nº US 2005/0020689 A1 divulga un procedimiento para fabricar 3- (amino) -3-ciclobutil metil-2-hidroxipropionamida o una sal de la misma, que es un intermedio en la síntesis del compuesto Z. La presente publicación también reivindica algunos intermedios preparados en la síntesis.

La publicación de EE.UU. Nº US 2005/0059800 reivindica un procedimiento alternativo para preparar el compuesto 10 de fórmula Z, que implica el uso de ácido metil 6, 6-dimetil-3-azaciclo[3, 1, 0]hexano-2-carboxílico como material de partida.

El documento WO 2004/113295 prepara ésteres de ácido 6, 6-dimetil-3-azaciclo[3, 1, 0]hexano-2-carboxílico en un procedimiento que se resume en el Esquema 1

Esquema 1

El documento EP 0 010 799 (la publicación ‘799) divulga un procedimiento para preparar compuestos ácidos de la fórmula en la que R1 es hidrógeno o alquilo y R2 aR7 son, por ejemplo, alquilo, de la correspondiente imina mediante un intermedio nitrilo. De acuerdo con lo anterior, se hace reaccionar la imina con un reactivo de cianación para formar el correspondiente nitrilo, que después se hidroliza para formar el derivado ácido. El derivado imina se prepara mediante oxidación directa de un compuesto biciclo-pirrolidina de la fórmula o mediante deshidrohalogenación del correspondiente derivado halo-pirrolidina del biciclo-pirrolidina. El documento indica que la etapa de cianación que forma el nitrilo generalmente conduce exclusivamente a la formación del isómero trans geométrico y esta estereoquímica se conserva en la etapa de hidrólisis.

La patente de EE.UU. 4, 691, 022 divulga un procedimiento para preparar un ácido o derivados éster de la fórmula en la que R es hidrógeno o alquilo y R4 y R5, por ejemplo, pueden formar un sistema de anillo bicíclico a partir del

correspondiente nitrilo. El procedimiento comprende convertir con una gente oxidante en presencia de una sal de plata, un derivado pirrolidona en el correspondiente derivado Δ'-pirrolidina y, después, hacer reaccionar el derivado pirrolidina con HCN, generado preferentemente añadiendo un cianuro metálico en presencia de ácido mineral a la mezcla de reacción, para formar el nitrilo. El producto se preparar sometiendo el nitrilo resultante a solvolisis. La patente no divulga un procedimiento para fabricar un isómero concreto de estos compuestos en un exceso enantiomérico elevado.

Ninguno de estos procedimientos anteriores proporciona un enantiómero concreto del compuesto biciclo-pirrolidina con una elevada pureza enantiomérica. De acuerdo con lo anterior, sigue existiendo la necesidad de procedimientos de proporcionar intermedios útiles en la síntesis de compuestos útiles en el tratamiento o prevención o alivio de uno o más síntomas de la hepatitis C. Además, sigue existiendo la necesidad de procedimientos que proporcionen intermedios enantioméricos que tienen prevalencia del enantiómero deseado sin recurrir a arduas técnicas de separación de enantiómeros A la luz de la importancia de los inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C (“VHC”) siempre son de interés nuevos procedimientos de fabricación de dichos antagonistas.

Sumario de la invención La presente invención cumple estas y otras necesidades, y, en un aspecto, proporciona un procedimiento de fabricación de forma selectiva una sal del ácido (1R, 2S, 5S) -I di-p-toluoil-D-tartárico (sal D-DTTA) o una sal del ácido (1S, 2R, 5R) -I di-p-toluoil-L-tartárico (sal L-DTTA) a partir de una mezcla de compuestos de las fórmulas I y Ia en las que R es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, proporcionando el procedimiento un exceso enantiomérico de al menos un 90% de la sal seleccionada mediante resolución de la mezcla racémica con los ácidos anteriores.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una sal del ácido (1R, 2S, 5S) -I dibenzoil-D-tartárico (sal D-DBTA) o una sal del ácido (1S, 2R, 5R) -I dibenzoil-L-tartárico (sal L-DBTA) a partir de una mezcla de compuestos de las fórmulas I y Ia en las que R es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquilo o 10 cicloalquilo sustituido, proporcionando el procedimiento la sal seleccionada un exceso enantiomérico de al menos un 85% mediante resolución de la mezcla racémica con los ácidos anteriores.

Otro aspecto de la presente invención proporciona compuestos de sales ácidas de las fórmulas IA y IaA:

en la que R representa un alquilo, alquilo sustituido, arilo, arlo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, preferentemente en la que R es alquilo C1-C8, más preferentemente R es metilo; "Xd" está seleccionado de D-DTTA y D-DBTA y “XI” está seleccionado de L-DTTA y L-DBTA.

También se divulga un procedimiento para el suministro de intermedios de fórmula IIB y los intermedios de la fórmula IIB:

en la que R1 es aralquilo, aralquilo sustituido o alquenilo, preferentemente R1 está seleccionado de bencilo y alilo.

También se divulga un procedimiento para el suministro de intermedios de fórmula IVB y el suministro de intermedios de la fórmula IVB:

en la que X es un anión, preferentemente Cl, Br, I, NO3 o HSO4.

Otro aspecto de la presente invención es el suministro de las sales D-DTTA y D-DBTA de fórmula I y el suministro de las sales L-DTTA y L-DBTA de fórmula Ia en un rendimiento elevado a partir de una mezcla... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de preparación de una sal (1 R, 2S, 5S) de fórmula IA o una sal (1S, 2R, 5R) de fórmula IaA:

en la que R representa un alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; "Xd" está seleccionado de D-DTTA (ácido di-p-toluoil-D-tartárico) y D-DBTA (ácido dibenzoil-D-tartárico) y “XI” está seleccionado de L-DTTA (ácido di-p-toluoil-L-tartárico) y L-DBTA (ácido dibenzoil-L-tartárico) , comprendiendo dicho procedimiento:

(1) convertir un compuesto de fórmula II

en un compuesto de Fórmula III:

(2) reducir el compuesto de fórmula III para dar un compuesto de fórmula IV:

(3) oxidar el compuesto de fórmula IV para dar la mezcla racémica que comprende las iminas de las fórmulas Va y Vb:

(4) cianar la mezcla racémica de las iminas de fórmulas Va y Vb para formar una mezcla racémica de compuestos trans de fórmula VI:

(5) opcionalmente sin aislamiento, realizar una solvolisis en la mezcla racémica de fórmula VI de compuestos con ROH, en la que R está definido anteriormente, para formar la mezcla racémica de compuestos de fórmula VII:

y

(6) hacer reaccionar la mezcla racémica de fórmula VII de los compuestos con un ácido seleccionado de: (i) ácido di-p-toluil-D-tartárico y ácido dibenzoil-D-tartárico para formar la sal compuesto de fórmula IA:

y (ii) ácido di-p-toluil-L-tartárico y ácido dibenzoil-L-tartárico para formar la sal compuesto de fórmula IaA:

en la que R, XI y Xd son como se ha definido con anterioridad.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es alquilo.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es alquilo (C1-C8) .

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es bencilo o fenilo.

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula II se convierte en un 10 compuesto de fórmula III en una etapa.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula III se convierte en un compuesto de fórmula III en un procedimiento que comprende dos etapas, en el que el compuesto de fórmula II se convierte primero en un compuesto de fórmula IIB.

en la que R1 es aralquilo, aralquilo sustituido o alquenilo; y, en segundo lugar, un compuesto de fórmula IIB se convierte en un compuesto de fórmula III.

7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R1 es bencilo o alilo.

8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la mezcla racémica de compuestos de fórmula VII

se hace reaccionar con ácido di-p-toluoil-D-tartárico para precipitar una sal del ácido (1R, 2S, 5S) -I di-p-toluoil-D20 tartárico de un compuesto de fórmula IA.

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el exceso enantiomérico en el precipitado es de.

9. 98 % ee.

10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el exceso enantiomérico en el precipitado es de.

9. 96 % ee.

11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el racemato de fórmula VII se hace reaccionar con ácido di-p-toluoil-D-tartárico para precipitar una sal del ácido (1S, 2R, 5R) -I di-p-toluoil-L-tartárico de un compuesto de fórmula IaA.

12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el exceso enantiomérico en el precipitado es de.

9. 98 % ee.

13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el exceso enantiomérico en el precipitado es de.

9. 97 % ee.

14. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 8 y 11, en el que "R" es metilo.

15. El procedimiento de la reivindicación 11, que además comprende una etapa en la que el precipitado se separa del sobrenadante y el sobrenadante se hace reaccionar con ácido di-p-toluil-D-tartárico para precipitar una sal del ácido (1R, 2S, 5S) -I di-p-toluoil-D-tartárico de un compuesto de fórmula IA.

16. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la etapa 1 de conversión se lleva a cabo usando DMAP y formamida.

17. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la etapa 1 de conversión se lleva a cabo usando hidróxido amónico y acetato de butilo.

18. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente reductor en la etapa 2 de reducción se selecciona del grupo que consiste en hidruro de litio aluminio, borohidruro de litio, bis (2-metoxietoxi) aluminio dihidruro sódico y borano.

19. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente oxidante en la etapa 3 de oxidación se selecciona del grupo que consiste en K2S2O8/AgNO3: yodosobenceno; dióxido de manganeso (IV) y H2O2/