Polímeros de unión de ión y usos de los mismos.

Una composición para uso en la eliminación de potasio de un paciente,

comprendiendo la composición un polímero de intercambio catiónico que comprende grupos ácidos seleccionados entre el grupo que consiste en grupos sulfónico (-SO3 -), sulfúrico (-OSO3 -), carboxílico (-CO2 -), fosfónico (-PO3 2-), fosfórico (-OPO3 2-) y sulfamato (-NHSO3 -), y un sustituyente de extracción de electrones situado adyacente al grupo ácido, en la que el sustituyente de extracción de electrones se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo éster y un átomo de haluro,

en la que dicho polímero es obtenible mediante un procedimiento de polimerización heterogénea, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Polímeros de unión a ión y usos de los mismos

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El potasio (K+) es el catión intracelular más abundante, que comprende ~35-40 mEq/kg en los seres humanos. Véase Agarwal, R, y col. (1994) Gastroenterology 107: 548-571; Mandal, AK (1997) Med Clin North Am 81: 611-639. Sólo del 1, 5 al 2, 5% de éste es extracelular. El potasio se obtiene a través de la dieta, principalmente a través de verduras, frutas, 10 carnes y productos lácteos, siendo ciertos alimentos como patatas, judías, plátanos, ternera y pavo especialmente ricos en este elemento. Véase Hunt, CD y Meacham, SL (2001) J Am Diet Assoc 101: 1058-1060; Hazell, T (1985) World Rev Nutr Diet 46: 1-123. En los Estados Unidos, la ingesta es de ~80 mEq/día. Aproximadamente el 80% de esta ingesta es absorbido desde el tracto gastrointestinal y excretado en la orina, excretándose el resto en el sudor y las heces. Así, la homeostasis del potasio se mantiene predominantemente a través de la regulación de la excreción renal. Cuando la excreción renal de K+ está deteriorada, se producirán niveles elevados de K+ en suero. La hipercalemia es una dolencia en la que el potasio en suero es mayor que aproximadamente 5, 0 mEq/l.

Aunque la hipercalemia leve, definida como potasio en suero de aproximadamente 5, 0 a 6 mEq/l, normalmente no es peligrosa para la vida, una hipercalemia de moderada a grave (con potasio en suero mayor que aproximadamente 6, 1

mEq/l) puede tener consecuencias graves. Las arritmias cardiacas y las formas de onda de ECG alteradas son elementos de diagnóstico de hipercalemia. Véase Schwartz, MW (1987) Am J Nurs 87: 1292-1299. Cuando los niveles de potasio en suero aumentan por encima de aproximadamente 9 mEq/l, pueden producirse disociación auriculoventricular, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular.

La hipercalemia es rara en la población general de individuos sanos. Sin embargo, algunos grupos muestran definidamente una incidencia superior de hipercalemia. En pacientes que están hospitalizados, la incidencia de hipercalemia está comprendida entre aproximadamente el 1 y el 10%, dependiendo de la definición de hipercalemia. Los pacientes en los extremos de la vida, ya sean prematuros o ancianos, están en riesgo alto. La presencia de reducción de la función renal, enfermedad genitourinaria, cáncer, diabetes grave y polifarmacia puede predisponer también a los pacientes a hipercalemia.

La mayoría de las opciones actuales de tratamiento para hipercalemia se limitan al uso en hospitales. Por ejemplo, las resinas de intercambio, como Kayexalato, no son adecuadas para pacientes ambulatorios o tratamiento crónico, debido a las grandes dosis necesarias que conducen a un cumplimiento muy bajo del paciente, graves efectos secundarios GI e 35 introducción significativa de sodio (causando potencialmente hipernatremia y retención de fluidos relacionada e hipertensión) . Los diuréticos que pueden eliminar el sodio y el potasio de pacientes por medio de los riñones están limitados a menudo en su eficacia debido a enfermedad renal subyacente frecuentemente y resistencia diurética relacionada. Los diuréticos están también contraindicados en pacientes en los que no se desea una caída en la presión arterial y una depleción de volumen (por ejemplo, pacientes de CHF que además de sufrir baja presión arterial, a menudo toman una combinación de fármacos como inhibidores de ACE y diuréticos ahorradores de potasio como espironolactona que pueden inducir hipercalemia) .

"Therapeutic Approach to Hyperkalemia" 1 de octubre de 2002 (01/10/2002) : Nephron, S. Karger AG, Suiza LNKD-DOI: 10.1159/000065375, págs. 33-40, ISSN: 0028-2766, de Kim Ho-Jung y col. desvela un procedimiento para tratar la 45 hipercalemia que incluye la insulina como ingrediente activo.

En conjunto, sería deseable obtener materiales de mayor capacidad de unión para el tratamiento de hipercalemia, como materiales que tienen preferentemente una unión mayor en el intervalo de pH fisiológico para potasio, que son también no degradables, no absorbibles y tienen efectos tóxicos reducidos.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona composiciones y procedimientos para eliminar los iones potasio del tracto gastrointestinal, según las reivindicaciones 1 y 16.

El polímero de unión a potasio es preferentemente un polímero de poli (ácido fluoroacrílico) , un polímero de poli (ácido difluoromaleico) , poli (ácido sulfónico) , o una combinación de los mismos. En otras formas de realización el polímero comprende ácido 2-fluoroacrílico reticulado con divinilbenceno, etilenbisacrilamida, N, N'bis (vinilsulfonilacetil) etilendiamina, 1, 3-bis (vinilsulfonil) -2-propanol, vinilsulfona, éter polivinílico de N, N'metilenbisacrilamida, éter polialílico, o una combinación de los mismos.

En una forma de realización preferida, el polímero de unión a potasio es un polímero de α-fluoroacrilato reticulado con divinilbenceno.

Las composiciones descritas en la presente memoria descriptiva son adecuadas para uso terapéutico y/o profiláctico en el tratamiento de hipercalemia. Las composiciones de unión a potasio pueden usarse en combinación con fármacos que causan retención de potasio como diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de enzima convertidora de la angiotensina (ACE) , bloqueantes de receptores de angiotensina (ARB) , fármacos antiinflamatorios no esteroideos,

heparina o trimetoprim.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La fig. 1 ilustra las concentraciones de cationes de inicio en una imitación de comida; 15 la fig. 2 ilustra la unión de cationes por resinas en una imitación de comida;

la fig. 3 ilustra las concentraciones originales de cationes en las heces de dos sujetos;

la fig. 4 ilustra la unión de cationes en extractos fecales humanos a resinas de intercambio catiónico;

la fig. 5 ilustra la preparación de membrana para determinación de permeabilidad de iones;

la fig. 6 ilustra los datos de unión de diferentes perlas recubiertas con polietilenimina para diferentes cationes; 25 la fig. 7 ilustra el efecto de una corteza de Eudragit RL 100 sobre unión a magnesio y potasio;

la fig. 8 ilustra la unión a magnesio en perlas Dowex (K) recubiertas con polietilenimina bencilada;

la fig. 9 ilustra la estabilidad de perlas Dowex (K) recubiertas con Ben (84) -PEI en condiciones ácidas representativas de las condiciones ácidas del estómago;

la fig. 10 ilustra la unión a potasio y magnesio por perlas Dowex recubiertas con polietilenimina bencilada;

la fig. 11 ilustra la unión a magnesio por perlas de ácido fluoroacrílico con corteza de polietilenimina bencilada;

la fig. 12 ilustra una configuración para determinar la permeabilidad de membrana;

la fig. 13 ilustra la permeabilidad de membrana de polietilenimina bencilada;

la fig. 14 ilustra la permeabilidad y la permeoselectividad de membranas que comprenden mezclas de Eudragit RL100 y Eudragit RS 100;

la fig. 15 ilustra los efectos de ácidos biliares sobre la unión a potasio por Dowex (Li) recubierto con polietilenimina; 45 la fig. 16 ilustra el efecto del pH sobre copolímero de a-fluoroacrilato-ácido acrílico;

la fig. 17 ilustra los niveles de excreción de cationes en ratas después de la administración de polímero de fluoroacrilato y Kayexalato. 50

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona procedimientos y composiciones farmacéuticas poliméricas para el tratamiento de sujetos animales. Los términos “sujeto animal” y “animal” según se usan en la presente memoria descriptiva incluyen 55 seres humanos así como otros mamíferos. En particular, la presente invención proporciona composiciones poliméricas para la eliminación de iones potasio. Preferentemente, estas composiciones se usan para la eliminación de iones potasio del tracto gastrointestinal de sujetos animales.

Un aspecto de la invención es un procedimiento de eliminación de iones potasio con una composición polimérica de unión a potasio. En una forma de realización, la composición polimérica de unión a potasio tiene alta capacidad y/o selectividad por unión a potasio y no libera significativamente el potasio unido en el tracto gastrointestinal. Se prefiere que la composición polimérica muestre unión selectiva por iones potasio.

Se prefiere que las composiciones poliméricas de la presente invención muestren alta capacidad y/o selectividad por iones potasio. El término “alta capacidad” según se usa en la presente memoria descriptiva abarca una unión in vivo media de aproximadamente... [Seguir leyendo]

1. Una composición para uso en la eliminación de potasio de un paciente, comprendiendo la composición un polímero de intercambio catiónico que comprende grupos ácidos seleccionados entre el grupo que consiste en grupos sulfónico (-SO3-) , sulfúrico (-OSO3-) , carboxílico (-CO2-) , fosfónico (-PO32-) , fosfórico (-OPO32-) y sulfamato (-NHSO3-) , y un sustituyente de extracción de electrones situado adyacente al grupo ácido, en la que el sustituyente de extracción de electrones se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo éster y un átomo de haluro, en la que dicho polímero es obtenible mediante un procedimiento de polimerización heterogénea, y

uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

2. Una composición para uso en la eliminación de potasio de un paciente según la reivindicación 1, que comprende: un polímero de intercambio catiónico que comprende una unidad monomérica que tiene un grupo ácido seleccionado entre el grupo que consiste en grupos sulfónico (-SO3-) , sulfúrico (-OSO3-) , carboxílico (-CO2-) , fosfónico (-PO32-) , fosfórico (-OPO32-) y sulfamato (-NHSO3-) , y un sustituyente de extracción de electrones situado adyacente al grupo ácido, en la que el sustituyente de extracción de electrones se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo éster y un átomo de haluro,

en la que dicho polímero es obtenible mediante un procedimiento de polimerización heterogénea, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. La composición de la reivindicación 1 o 2, en la que el uso incluye el tratamiento de hipercalemia resultante de insuficiencia renal causada por tratamiento con un diurético ahorrador de potasio, inhibidor de enzima convertidora de la angiotensina, bloqueante de receptor de angiotensina, fármaco antiinflamatorio no esteroideo, heparina o trimetoprim.

4. La composición de la reivindicación 1 o 2, en la que la composición comprende adicionalmente un diurético ahorrador de potasio, inhibidor de enzima convertidora de la angiotensina, fármaco antiinflamatorio no 30 esteroideo, heparina o trimetoprim.

5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 2 o 4, en la que el procedimiento de polimerización heterogénea es una polimerización en suspensión.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 5, en la que el polímero comprende un polímero de a-fluoroacrilato.

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 5, en la que el polímero comprende un éster 2-fluoroacrilato de metilo. 40

8. La composición de la reivindicación 6 o 7, en la que el polímero se produce a partir de una mezcla de polimerización en suspensión que comprende un iniciador de radicales libres.

9. La composición de la reivindicación 8, en la que el polímero se produce a partir de una mezcla de 45 polimerización en suspensión que comprende adicionalmente una sal soluble en agua.

10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el polímero comprende un contraión catiónico de Ca2+, H+, NH4+, Na+ o una combinación de los mismos.

11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el grupo ácido está en forma protonada, ionizada o anhídrida.

12. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el polímero se usa sin una corteza y el polímero es distinto de poliestirenosulfonato de sodio o poliestirenosulfonato de amonio. 55

13. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que el polímero es un polímero reticulado.

14. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que el polímero es un polímero de

ácido 2-fluoroacrílico reticulado con divinilbenceno, etilenbisacrilamida, N, N’-bis (vinilsulfonilacetil) etilendiamina, 1, 3bis (vinilsulfonil) -2-propanol, vinilsulfona, éter polivinílico de N, N’-metilenbisacrilamida, polialiléter o una combinación de los mismos.

15. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en la que el polímero está en forma de perla.

16. Uso de una composición que comprende un polímero de intercambio catiónico que comprende grupos ácidos seleccionados entre el grupo que consiste en grupos sulfónico (-SO3-) , sulfúrico (-OSO3-) , carboxílico (-CO2-) , fosfónico (-PO32-) , fosfórico (-OPO32-) y sulfamato (-NHSO3-) , y un sustituyente de extracción de electrones situado adyacente al grupo ácido, en la que el sustituyente de extracción de electrones se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo éster y un átomo de haluro, en el que dicho polímero es obtenible mediante un procedimiento de polimerización heterogénea, y

uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de hipercalemia.