Polímeros reticulados de intercambio catiónico, composiciones y uso en el tratamiento de la hiperpotasemia.

Una composición farmacéutica que comprende una sal de polímero reticulado de intercambio catiónico y desde el 10% en peso al 40% en peso de un azúcar lineal basándose en el peso total de la composición,

comprendiendo el polímero reticulado de intercambio catiónico unidades estructurales que corresponden a las Fórmulas 1 y 2, las Fórmulas 1 y 3 o las Fórmulas 1, 2 y 3, en las que

la Fórmula 1, la Fórmula 2 y la Fórmula 3 están representadas por las siguientes estructuras: **Fórmula**

en las que

R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo;

A1 es grupo carboxílico, fosfónico o fosfórico;

X1 es arileno; y

X2 es alquileno, una fracción de éter o una fracción de amida.

Polímeros reticulados de intercambio catiónico, composiciones y uso en el tratamiento de la hiperpotasemia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN 5

La presente invención está dirigida a procedimientos de eliminación de potasio en el aparato digestivo, que incluyen procedimientos de tratamiento de la hiperpotasemia, mediante la administración de polímeros reticulados de intercambio catiónico que tienen propiedades físicas beneficiosas, que incluyen combinaciones de tamaño de partícula, forma de partícula, distribución de tamaños de partícula, viscosidad, tensión de fluencia, compresibilidad, 10 morfología superficial y/o relación de hinchamiento; procedimientos para preparar polímeros reticulados de intercambio catiónico que comprenden un grupo fluoro y un grupo ácido y siendo el producto de la polimerización de al menos tres unidades de monómero; y composiciones de un poliol lineal de estabilización y una sal de un polímero reticulado de intercambio catiónico que comprende un grupo fluoro y un grupo ácido útil para unir el potasio en el aparato digestivo. 15

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El potasio (K+) es uno de los cationes intracelulares más abundantes. La homeostasis del potasio se mantiene predominantemente a través de la regulación de la excreción renal. Varios trastornos médicos, como la disminución 20 de la función renal, las enfermedades genitourinarias, el cáncer, la diabetes mellitus grave, la insuficiencia cardiaca congestiva y/o el tratamiento de estos trastornos puede conducir o predisponer a los pacientes a hiperpotasemia. La hiperpotasemia puede tratarse con diversos polímeros de intercambio catiónico que incluyen poliácido fluoroacrílico (poliFAA) tal como se desvela en el documento WO-2005/097.081.

Se han usado varios polímeros de intercambio catiónico de polisulfonato de estireno (por ejemplo, Kayexalate®, Argamate®, Kionex®) para tratar la hiperpotasemia en los pacientes. Se sabe que estos polímeros y las composiciones de polímeros presentan problemas en cuanto al cumplimiento por parte de los pacientes, que incluyen el tamaño y la frecuencia de la dosis, el sabor y/o la textura y la irritación gástrica. Por ejemplo, en algunos pacientes, se desarrolla estreñimiento, y así en general se administra conjuntamente sorbitol para evitar el 30 estreñimiento, si bien esto conduce a diarrea y otros efectos secundarios gastrointestinales. También se sabe que puede usarse una amplia variedad de azúcares en composiciones farmacéuticas. Véase, por ejemplo, el documento EP-1.785.141.

Se han descubierto procedimientos para reducir el potasio y/o tratar la hiperpotasemia dirigidos a abordar los 35 problemas de cumplimiento por parte de los pacientes, en particular en situaciones crónicas, que se resuelven mediante la presente invención. Estos problemas incluyen falta de tolerancia de la dosis terapéuticamente eficaz de ligando polimérico (por ejemplo, anorexia, náuseas, dolor gástrico, vómitos e impactación fecal) , forma de dosificación (por ejemplo, sabor, sensación en la boca, etc.) y frecuencia de la dosis (por ejemplo, tres veces al día) . La presente invención resuelve estos problemas proporcionando un ligando polimérico o una composición que 40 contiene un ligando polimérico que puede suministrarse una vez al día o dos veces al día sin efectos secundarios gastrointestinales importantes a la vez que conserva una eficacia sustancialmente similar. Los procedimientos de la presente invención reducen la frecuencia y la forma de administración de ligando de potasio e incrementan la tolerancia, lo que mejorará el cumplimiento por parte de los pacientes y la eficacia de unión del potasio.

Además, se ha encontrado que los azúcares lineales en particular tienen un efecto estabilizador durante el almacenamiento en poliácido alfa-fluoroacrílico reticulado en su forma de sal. Se ha encontrado también que la producción de polímeros reticulados del ácido fluoroacrílico se mejora mediante la adición de un segundo agente de reticulación que tenga una velocidad de reactividad más lenta que DVB.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal de un polímero reticulado de intercambio catiónico y como estabilizador de azúcar lineal un azúcar lineal. Opcionalmente, se añade humedad a la composición. La sal de un polímero reticulado de intercambio catiónico preferido es el producto de la 55 polimerización de al menos dos, y opcionalmente tres, unidades de monómero diferentes y se estabiliza con respecto a la liberación de fluoruro. Entre los diversos aspectos de la invención hay una composición que comprende un azúcar lineal y una sal de un polímero reticulado de intercambio catiónico que comprende un grupo fluoro y un grupo ácido que es el producto de la polimerización de al menos dos, y opcionalmente tres, unidades de monómero diferentes. Normalmente, un monómero comprende un grupo fluoro y un grupo ácido y el otro monómero 60 es un monómero de arileno difuncional o un monómero difuncional que contiene alquileno, éter o amida, o una combinación de los mismos.

Un aspecto adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende una sal de polímero reticulado de intercambio catiónico y del 10% en peso al 40% en peso de un azúcar lineal basándose en el peso 65 total de la composición. El polímero reticulado de intercambio catiónico comprende unidades estructurales que corresponden a las Fórmulas 1 y 2, las Fórmulas 1 y 3 o las Fórmulas 1, 2 y 3, en las que la Fórmula 1, la Fórmula 2 y la Fórmula 3 están representadas por las siguientes estructuras:

en las que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo; A1 es grupo carboxílico, fosfónico o fosfórico; X1 es arileno; y X2 es alquileno, una fracción de éter o una fracción de amida. En algunos casos, la Fórmula 1, la Fórmula 2 y la Fórmula 3 están representadas por las siguientes estructuras:

Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende una sal de polímero reticulado de intercambio catiónico y una cantidad eficaz de un azúcar lineal suficiente para estabilizar la sal del polímero, en la que la sal del polímero reticulado de intercambio catiónico comprende unidades estructurales que corresponden a las Fórmulas 1 y 2, las Fórmulas 1 y 3 o las Fórmulas 1, 2 y 3. En algunos casos, las unidades estructurales de 15 Fórmula 1, Fórmula 2 y Fórmula 3 corresponden a la Fórmula 1A, la Fórmula 2A y la Fórmula 3A, respectivamente. Opcionalmente, la composición comprende además humedad.

Un aspecto adicional es una composición farmacéutica que comprende una sal de polímero reticulado de intercambio catiónico y del 10% en peso al 40% en peso de un azúcar lineal basándose en el peso total de la 20 composición, siendo el polímero reticulado de intercambio catiónico un producto de reacción de una mezcla de polimerización que comprende monómeros de (i) Fórmulas 11 y 22, (ii) Fórmulas 11 y 33 o (iii) Fórmulas 11, 22 y 33. La Fórmula 11, la Fórmula 22 y la Fórmula 33 están representadas por las siguientes estructuras:

en las que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo; A11 es grupo carboxílico, fosfónico o fosfórico protegido opcionalmente; X1 es arileno; y X2 es alquileno, una fracción de éter o una fracción de amida. En algunos casos, la Fórmula 11, la Fórmula 22 y la Fórmula 33 están representadas por las siguientes estructuras: 30

Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende una sal de polímero reticulado de intercambio catiónico y una cantidad eficaz de un azúcar lineal suficiente para estabilizar la sal del polímero, en la que la sal del polímero reticulado de intercambio catiónico es un producto de reacción de una mezcla de 5 polimerización que comprende monómeros que corresponden a las Fórmulas 11 y 22, las Fórmulas 11 y 33 o las Fórmulas 11, 22 y 33. En algunos casos, la Fórmula 1, la Fórmula 2 y la Fórmula 3 corresponden a la Fórmula 11A, la Fórmula 22A y la Fórmula 33A, respectivamente. Opcionalmente la composición comprende además humedad.

Otro aspecto más es un procedimiento para eliminar potasio del aparato digestivo de un sujeto animal que lo 10 necesita. El procedimiento comprende la administración de uno cualquiera de los polímeros reticulados de intercambio catiónico o composiciones farmacéuticas descritos en la presente memoria descriptiva en el sujeto, con lo que el polímero o la composición farmacéutica pasan a través del aparato digestivo del sujeto, y elimina una cantidad terapéuticamente eficaz de ion potasio del aparato digestivo... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende una sal de polímero reticulado de intercambio catiónico y desde el 10% en peso al 40% en peso de un azúcar lineal basándose en el peso total de la composición, comprendiendo el polímero reticulado de intercambio catiónico unidades estructurales que corresponden a las 5 Fórmulas 1 y 2, las Fórmulas 1 y 3 o las Fórmulas 1, 2 y 3, en las que

la Fórmula 1, la Fórmula 2 y la Fórmula 3 están representadas por las siguientes estructuras:

en las que

R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo;

A1 es grupo carboxílico, fosfónico o fosfórico;

X1 es arileno; y

X2 es alquileno, una fracción de éter o una fracción de amida. 20

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 en la que las unidades estructurales representadas por las Fórmulas 1, 2 y 3 están representadas por las siguientes estructuras:

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2 en la que el polímero comprende unidades estructurales que corresponden a las Fórmulas 1, 2 y 3.

4. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la que: 30

(i) las unidades estructurales que corresponden a la Fórmula 1 constituyen al menos el 85% en peso basándose en el peso total de unidades estructurales de las Fórmulas 1, 2 y 3 en el polímero calculado a partir de las cantidades de monómeros usadas en la reacción de polimerización, y la proporción en peso entre la unidad estructural que corresponde a la Fórmula 2 y la unidad estructural que corresponde a la Fórmula 3 es de 4:1 a 1:4, o 35

(ii) la fracción molar de la unidad estructural de Fórmula 1 en el polímero es al menos 0, 87 basándose en el número total de moles de las unidades estructurales de las Fórmulas 1, 2 y 3 calculado a partir de las cantidades de monómeros usadas en la reacción de polimerización, y la fracción molar entre la unidad estructural de Fórmula 2 y la unidad estructural de Fórmula 3 es de 0, 2:1 a 7:1. 40

5. Una composición farmacéutica que comprende una sal de polímero reticulado de intercambio catiónico y del 10% en peso al 40% en peso de un azúcar lineal basándose en el peso total de la composición, siendo el polímero reticulado de intercambio catiónico un producto de reacción de una mezcla de polimerización que comprende monómeros de (i) Fórmulas 11 y 22, (ii) Fórmulas 11 y 33 o (iii) Fórmulas 11, 22 y 33, en las que

la Fórmula 11, la Fórmula 22 y la Fórmula 33 están representadas por las siguientes estructuras 5

y en la que

R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo; 10

A11 es grupo carboxílico, fosfónico o fosfórico protegido opcionalmente;

X1 es arileno; y 15

X2 es alquileno, una fracción de éter o una fracción de amida.

6. La composición farmacéutica según la reivindicación 5 en la que las Fórmulas 11, 22 y 33 están representadas por las siguientes estructuras:

7. La composición farmacéutica según la reivindicación 5 ó 6 en la que el polímero comprende unidades estructurales que corresponden a las Fórmulas 11, 22 y 33.

8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7 en la que

(i) los monómeros que corresponden a la Fórmula 11 constituyen al menos el 85% en peso basándose en el peso total de monómeros de Fórmula 11, 22 y 33 en la mezcla de polimerización y la proporción en peso entre los monómeros que corresponden a la Fórmula 22 y los monómeros que corresponden a la Fórmula 33 es de 4:1 a 1:4, 30 o

(ii) la fracción molar del monómero de Fórmula 11 en la mezcla de polimerización es al menos 0, 87 basándose en el número total de moles de los monómeros de las Fórmulas 11, 22 y 33 y la fracción molar entre el monómero de Fórmula 22 y el monómero de Fórmula 33 en la mezcla de polimerización es de 0, 2:1 a 7:1. 35

9. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la que la composición comprende del 15% en peso al 35% en peso de azúcar lineal basándose en el peso total de la composición.

10. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la que el azúcar lineal se selecciona entre el grupo que consiste en arabitol, eritritol, glicerol, maltitol, manitol, ribitol, sorbitol, xilitol, treitol, galactitol, isomalt, iditol, lactitol y combinaciones de los mismos, opcionalmente el azúcar lineal es sorbitol., xilitol, o una combinación de los mismos.

11. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende además del 10% en peso a 25% en peso de humedad o agua basándose en el peso total de la composición de azúcar lineal, polímero y humedad o agua.

12. Una composición farmacéutica para eliminar potasio del aparato digestivo en la que la terapia 10 comprende la administración de una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 a un sujeto animal que lo necesita, en la que la composición farmacéutica pasa a través del aparato digestivo del sujeto, y elimina una cantidad terapéuticamente eficaz de ion potasio del aparato digestivo del sujeto.

13. La composición farmacéutica según la reivindicación 12 en la que se reduce el nivel sérico de potasio 15 en el sujeto.

14. La composición farmacéutica según la reivindicación 12 ó 13 en la que el sujeto padece hiperpotasemia, padece nefropatía crónica, padece insuficiencia cardiaca congestiva o se somete a diálisis.

15. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 en la que el sujeto es un ser humano y el ser humano está siendo tratado con un agente que provoca retención de potasio, de manera que el agente que provoca retención de potasio es un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (opcionalmente captopril, zofenopril, enalapril, ramipril, quinapril, perindopril, lisinopril, benazipril, fosinopril, o una combinación de los mismos) , un bloqueador del receptor de la angiotensina (opcionalmente candesartán, 25 eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán, telmisartán, valsartán o una combinación de los mismos) y un antagonista de la aldosterona (opcionalmente espironolactona, eplerenona, o una combinación de las mismas) .