Una composición farmacéutica que comprende una partícula de núcleo-corteza,

comprendiendo dicha partícula:

- un núcleo que comprende un polímero de unión a potasio y

- una corteza que comprende un polímero de corteza seleccionado entre polímeros funcionales de amina alquilados con agente(s) hidrófobo(s),

en la que el polímero de corteza se elige entre polímeros reticulados

Composiciones de unión a iones.

Los sorbentes selectivos de iones se han usado en terapia humana para corregir trastornos en el equilibrio de electrolitos, en dolencias como hiperfosfatemia, hiperoxaluria, hipercalcemia e hipercalemia. La hiperfosfatemia se produce en pacientes con insuficiencia renal, cuyos riñones dejan de excretar los bastantes iones fosfato como para compensar la ingesta exógena de fosfatos en la dieta. Esta dolencia lleva a una alta concentración de fosfatos en suero y alto producto calcio x fosfato. Aunque la etiología no se ha demostrado completamente, se ha mantenido que el alto producto calcio x fosfato es responsable de la calcificación de tejidos blandos y enfermedad cardiovascular. La enfermedad cardiovascular es la causa de muerte en casi la mitad de todos los pacientes de diálisis.

Se han prescrito sales de aluminio, calcio y, más recientemente, lantano para controlar la absorción de iones fosfato en el tracto gastrointestinal (GI) y restaurar los niveles sistémicos de fosfatos a la normalidad. Sin embargo, estas sales liberan cationes solubles de aluminio y calcio en el tracto GI, que a continuación se absorben parcialmente en el torrente sanguíneo. La absorción de aluminio puede causar graves efectos secundarios como enfermedad ósea por aluminio y demencia; la alta ingesta de calcio lleva a la hipercalcemia y pone a los pacientes en riesgo de calcificación coronaria.

Se han sugerido aglutinantes de fosfatos sin metales como materiales intercambiadores de iones de bases fuertes, resinas Dowex y de colestiramina, para su uso como aglutinantes de fosfatos. Sin embargo, su baja capacidad de unión requiere una alta dosificación que no es bien tolerada por los pacientes.

Se han descrito polímeros funcionales de amina como aglutinantes de fosfatos u oxalatos. Por ejemplo, véanse los documentos 5.985.938; 5.980.881; 6.180.094; 6.423.754; y la publicación PCT WO-95/05.184. Renagel, una resina de polialilamina reticulada, es un material de secuestro de fosfatos introducido en el mercado como un aglutinante de fosfatos sin metales. La unión de fosfatos in vitro de Renagel es aproximadamente de 6 mmol/g en agua y 2,5 mmol/g cuando se mide en solución de cloruro de sodio 100 mM. La dosificación recomendada para la población de pacientes objeto está normalmente entre 5 g/día y 15 g/día para mantener la concentración de fosfatos por debajo de 6 mg/dL. Los ensayos clínicos de fase I publicados sobre Renagel, realizados en voluntarios sanos, indican que 15 g de Renagel reducen la excreción urinaria de fosfatos a partir de una linea de referencia de 25 mmoles a 17 mmoles, excretándose la diferencia en las heces como fosfato libre y unido a polímeros. A partir de estos datos, el intervalo de capacidad in vivo puede establecerse en 0,5-1 mmol/g, que es mucho menos que la capacidad in vitro de 2,5 mmol/g medida en suero salino. Considerando sólo la capacidad de unión in vitro de Renagel medido en suero salino, una dosificación de 15 g de los 2,5 mmol/g de aglutinante de fosfatos se unirla al contenido fosforoso completo de la dieta media de los estadounidenses, es decir, 37 mmol/día La discrepancia entre la capacidad de unión in vitro y la baja capacidad de unión in vivo documentada tiene un impacto negativo en el beneficio terapéutico del fármaco ya que se necesita más resina para llevar el fosfato en suero a un intervalo seguro.

Esta pérdida de capacidad de resinas de intercambio iónico no se limita a Renagel cuando se usa en el entorno completo del entorno del tracto GI. Por ejemplo, se han administrado resinas de intercambio de cationes en la forma de sodio o amonio a pacientes con hipercalemia. La capacidad de intercambio de estas resinas se midieron a partir de heces aisladas y se encontró que eran aproximadamente el 20% de la capacidad in vitro (Agarwal, R., Gastroenterology, 1994, 107, 548-571).

Aunque generalmente seguras desde una perspectiva toxicológica, la alta dosis y la incomodidad asociada con la toma de cantidades multigramos de resina (por ejemplo, hasta 15 g/día para Renagel y considerablemente más alta en los casos de resinas de unión a sodio) corroboran la necesidad de mejorar la capacidad de las resinas. Por ejemplo, incluso en estudios de seguridad sobre el aglutinante Renagel, los pacientes han notado malestar gastrointestinal a dosis tan bajas como de 1,2 a 2,0 g/día durante un periodo de tratamiento de 8 semanas. Los pacientes que recibieron 5,4 g de Renagel/día dejaron el tratamiento debido a episodios adversos como malestar GI en el 8,9% de los casos (Slatapolsky, y col. Kidney Int. 55:299-307, 1999; Chertow, y col. Nephrol Dial Transplant 14:2907-2914, 1999). Así, una mejora en la capacidad de unión in vivo que se traduzca en dosis más bajas y mejor toleradas seria una mejora bien recibida en las terapias basadas en resinas.

Como consecuencia de estas consideraciones sigue existiendo una gran necesidad de aglutinantes seguros de alta capacidad que eliminen selectivamente iones del cuerpo con una dosificación de fármacos menor y un mejor perfil de cumplimiento de los pacientes.

El documento EP-0.730.454 desvela partículas para unión a cationes monovalentes que comprenden un núcleo y un recubrimiento.

Resumen de la invención

En un aspecto, la presente invención proporciona composiciones de núcleo-corteza según la reivindicación 1 y composiciones farmacéuticas de las mismas. Las composiciones de núcleo-corteza de la presente invención comprenden un componente de núcleo y un componente de corteza. El núcleo de la composición de núcleo-corteza es un polímero y puede unirse preferentemente a uno o más solutos objeto, por ejemplo, en el tracto gastrointestinal (GI) de un animal. En otra forma de realización preferida, la permeabilidad del componente de corteza se modifica basándose en el entorno externo.

Las composiciones de núcleo-corteza se usan para eliminar solutos objeto del tracto GI. Los ejemplos de solutos objeto que pueden eliminarse del tracto GI incluyen, pero no se limitan a, fosfato, oxalato, sodio, cloruro, protones, potasio, hierro, calcio, amonio, magnesio, urea y creatinina. Las composiciones descritas en la presente memoria descriptiva se usan en el tratamiento de hiperfosfatemia, hipocalcemia, hiperparatiroidismo, síntesis renal deprimida de calcitriol, tetania debida a hipocalcemia, insuficiencia renal, calcificación ectópica en tejidos blandos, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica, enfermedad renal en fase terminal, cirrosis hepática, sobrecarga de fluidos, sobrecarga de sodio, hipercalemia, acidosis metabólica, insuficiencia renal y metabolismo anabólico.

Breve descripción de las figuras

La fig. 1 es una representación esquemática de una forma de realización de una composición de núcleo-corteza;

la fig. 2 representa el perfil de unión a soluto en función del tiempo para algunas formas de realización de la invención;

la fig. 3 representa la preparación de membrana para la determinación de permeabilidad de iones;

la fig. 4 representa los datos de unión de diferentes perlas recubiertas con polietilenimina para diferentes cationes;

la fig. 5 representa el efecto de una corteza de Eudragit RL 100 en unión a magnesio y potasio;

la fig. 6 representa la unión de magnesio en perlas de Dowex (K) benciladas recubiertas con polietilenimina;

la fig. 7 representa la estabilidad de perlas Dowex (K) recubiertas con Ben(84)-PEI en condiciones ácidas representativas de las condiciones ácidas del estómago;

la fig. 8 representa unión a potasio y magnesio por perlas Dowex recubiertas con polietilenimina bencilada;

la fig. 9 representa unión a magnesio por perlas de ácido fluoroacrilico con corteza de polietilenimina bencilada;

la fig. 10 representa una configuración para determinar la permeabilidad de membrana;

la fig. 11 representa la permeabilidad de membrana de polietilenimina bencilada;

la fig. 12 representa la permeabilidad y la permselectividad de membranas que están compuestas por mezclas de Eudragit RL100 y Eudragit RS 100;

la fig. 13 representa los efectos de ácidos biliares en unión a potasio por Dowex(Li) recubierta con polietilenimina.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona composiciones poliméricas de núcleo-corteza según la reivindicación 1. También, en la presente memoria descriptiva se describen procedimientos y kits para el uso de...

1. Una composición farmacéutica que comprende una partícula de núcleo-corteza, comprendiendo dicha partícula:

- un núcleo que comprende un polímero de unión a potasio y

- una corteza que comprende un polímero de corteza seleccionado entre polímeros funcionales de amina alquilados con agente(s) hidrófobo(s),

en la que el polímero de corteza se elige entre polímeros reticulados.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la que menos del 10% en moles de los átomos de nitrógeno en el polímero funcional de amina forma iones de amonio cuaternario después de alquilación.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, siendo los agentes de alquilación electrófilos.

4. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, teniendo los agentes de alquilación la fórmula RX donde R es grupo alquilo C₁-C₂₀, hidroxi-alquilo C₁-C₂₀, aralquilo C₆-C₂₀, alquilamonio C₁-C₂₀ o alquilamido C₁-C₂₀ y X incluye uno o más grupos electrófilos.

5. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agente de alquilación es un grupo alquilo o alquilarilo que lleva un electrófilo reactivo con aminas.

6. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agente de alquilación se selecciona entre el grupo que consiste en haluro de bencilo y haluro de dodecilo.

7. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6, en la que el agente de alquilación incluye al menos dos grupos electrófilos X.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que el agente de alquilación se selecciona entre el grupo que consiste en di-haloalcano, dihalopolietilenglicol, epiclorohidrina.

9. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el grosor de la corteza está entre 0,002 y 50 µm.

10. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la proporción en peso corteza-núcleo es del 0,01% al 50%.

11. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para el tratamiento de hipercalemia, síntesis renal deprimida de calcitriol, insuficiencia renal, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica, enfermedad renal en fase terminal, sobrecarga de fluidos, insuficiencia renal y metabolismo anabólico.

12. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende además uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente agentes terapéuticos adicionales.

13. Un kit farmacéutico, que comprende una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales.