Polivinilamina, polialilamina y polietilenimina reticuladas para uso como secuestradores de ácidos biliares.

Un polímero de amina reticulada que comprende un producto de reacción de una mezcla de polimerización que comprende monómeros,

teniendo el polímero la estructura general de fórmula 1:**Fórmula**

en la que R41 es alquileno de C5 a C12 o alquileno de C5 a C12 en el que uno o más de los grupos -CH2- del grupo alquileno están reemplazado por una amida, un carbonilo, un éter, un éster, un cicloalquilo, un arilo o un grupo funcional heterociclo;

R42 es alquileno de C3 a C12 o alquileno de C3 a C12, en el que uno o más de los grupos -CH2- del grupo alquileno están reemplazados por una amida, un carbonilo, un éter, un éster, un cicloalquilo, un arilo o un grupo funcional heterociclo;

R43 es alquilo de C3 a C12, aralquilo o alquilo de C3 a C12, en el que uno o más de los grupos -CH2- del grupo alquilo están reemplazados por una amida, un carbonilo, un éter, un éster, un cicloalquilo, un arilo, o un grupo funcional heterociclo y

(ii) a es de un 30 a un 95 por ciento en moles, b es de un 1 a un 20 por ciento en moles, y cualquier c es de un 1 a un 65 por ciento en moles y d es un 0 por ciento en moles o c es un 0 por ciento en moles y d es de un 1 a un 25 por ciento en moles;

(ii) a es de un 15 a un 80 por ciento en moles, b es de un 1 a un 20 por ciento en moles, c es de un 1 a un 65 por ciento en moles y d es de un 1 a un 25 por ciento en moles; o

(iii) a es de un 35 a un 85 por ciento en moles, b es de un 5 a un 15 por ciento en moles, c es de un 5 a un 30 por ciento en moles y d es de un 5 a un 20 por ciento en moles.

Polivinilamina, polialilamina, y polietilenimina reticuladas para uso como secuestradores de ácidos biliares Campo de la invención La presente invención se refiere por lo general a polímeros útiles para unirse a ácidos biliares en el tracto gastrointestinal de un paciente con necesidad de eliminación de ácidos biliares. Estos polímeros y composiciones farmacéuticas de los mismos son útiles para reducir el colesterol, en particular, lipoproteína de densidad no elevada (no HDL) , o más particularmente, colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL) , en pacientes con necesidad de los mismos.

Antecedentes de la invención El organismo usa el colesterol como un componente estructural de las membranas celulares. Además, es un componente estructural básico para la producción de muchas hormonas, esteroides adrenales, vitamina D y ácidos biliares. Los niveles de colesterol elevados que se llevan en las partículas de colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL-C) , o de forma menos específica, el colesterol que no se lleva en las partículas de colesterol de alta densidad (no HDL-C) están asociados con un aumento del riesgo de enfermedad cardiaca coronaria. Se ha confirmado una relación directa entre el colesterol en sangre elevado y la enfermedad cardiovascular (CVD) para ensayos tanto con no estatinas como con estatinas, coherente con una relación directa entre la disminución del LDL-C y la reducción del CVD. Estos estudios, así como otros muchos han conducido a recomendaciones por parte de las autoridades sanitarias para disminuir los niveles de colesterol total y de LDL-C elevados.

Los ácidos biliares son detergentes anfipáticos con propiedades de formación de micelas que se sintetizan en el hígado a partir del colesterol y solubilizan lípidos para ayudar en su absorción desde el lumen gastrointestinal. Los ácidos biliares comunes encontrados en el hombre incluyen ácidos biliares sin conjugar (por ejemplo ácido cólico, ácido quenodesoxicólico, ácido desoxicólico, ácido litocólico) y ácidos biliares conjugados (por ejemplo ácido taurocólico, ácido glicocólico, ácido glicoquenodesoxicólico, ácido tauroquenodesoxicólico, ácido glicodesoxicólico, ácido taurodesoxicólico, ácido glicolitocólico, y ácido taurolitocólico) . Después de una comida, la vesícula biliar libera los ácidos biliares. Al pH ileal, los ácidos biliares se desprotonan predominantemente y se encuentran en su forma de sal. La mayoría de los ácidos biliares se reabsorben, principalmente mediante el transporte activo en el íleon distal, siendo la eliminación en las heces la ruta principal de excreción de colesterol.

Un secuestrador de ácidos biliares se puede unir a los ácidos biliares para prevenir la reabsorción de los ácidos biliares y hacer que más de los ácidos biliares se excreten en las heces. El secuestrador reduce la cantidad de ácidos biliares reabsorbidos por el intestino y se transportan posteriormente al hígado. Para compensar esta alteración en la circulación enterohepática y la consiguiente reducción de la agrupación de ácidos biliares endógenos, la colesterol 7-alfa-hidroxilasa hepática se regula de forma positiva. Esto da como resultado una conversión adicional del colesterol en ácidos biliares, restaurando de este modo la agrupación de ácidos biliares. La regulación positiva de la conversión del colesterol en ácidos biliares también implica una cascada de señalización que da como resultado una regulación positiva de los receptores de LDL hepáticos y la consiguiente disminución de los niveles de LDL-C en suero, entre otros efectos.

Muchos secuestradores de ácidos biliares no tienen la capacidad de unión o la afinidad de unión para reducir la concentración de colesterol LDL en suero de forma significativa sin requerir que el paciente ingiera grandes cantidades del agente secuestrante. Un requisito de dosis elevadas reduce el cumplimiento y la tolerancia por parte del paciente. Por lo tanto, se necesitan agentes secuestradores de ácidos biliares capaces de eliminar una cantidad más elevada de sales biliares del tracto gastrointestinal con dosis iguales o menores.

Sumario de la invención La presente invención proporciona un polímero reticulado que es eficaz para la unión y la eliminación de sales biliares del tracto gastrointestinal.

Un aspecto de la invención es un polímero de amina reticulado que comprende un producto de reacción de una mezcla de polimerización que comprende monómeros, teniendo el polímero la estructura general de fórmula 1:

en la que R41 es alquileno de C5 a C12 o alquileno de C5 a C12 en el que uno o más de los grupos -CH2- del grupo alquileno están reemplazados por una amida, un carbonilo, un éter, un éster, un cicloalquilo, un arilo, o un grupo 5 funcional heterociclo; R42 es alquileno de C3 a C12 o alquileno de C3 a C12 en el que uno o más de los grupos -CH2del grupo alquileno están reemplazados por una amida, un carbonilo, un éter, un éster, un cicloalquilo, un arilo, o un grupo funcional heterociclo; R43 es alquilo de C3 a C12, aralquilo o alquilo de C3 a C12 en el que uno o más de los grupos -CH2- del grupo alquilo están reemplazados por una amida, un carbonilo, un éter, un éster, a cicloalquilo, un arilo, o un grupo heterociclo funcional; b es de un 1, 5 a un 25 por ciento en moles basándose en la proporción de monómeros añadidos a la mezcla de polimerización; y cada uno de a, c y d es independientemente de un 0 a un 97 por ciento en moles basándose en la proporción de monómeros añadidos a la mezcla de polimerización.

Otro aspecto es un polímero de amina reticulado que comprende un producto de reacción de una mezcla de polimerización que comprende un monómero de Fórmula 2 15

en la que R41 es alquileno de C8 a C12 o alquileno de C8 a C12 en el que uno o más de los grupos -CH2- del grupo alquileno están reemplazados por una amida, un carbonilo, un éter, un éster, un cicloalquilo, un arilo, o un grupo 20 funcional heterociclo.

Un aspecto adicional es un polímero de amina reticulado que comprende un producto de reacción de una mezcla de polimerización que comprende un monómero de Fórmula 3

en la que R42 es alquileno de C3 a C12 o alquileno de C3 a C12 en el que uno o más de los grupos -CH2- del grupo alquileno están reemplazados por una amida, un carbonilo, un éter, un éster, un cicloalquilo, un arilo, o un grupo funcional heterociclo; R43 es hidrógeno o un grupo protector; y R44 es un grupo protector.

Además, otro aspecto es un polímero de amina reticulado que también puede comprender un producto de reacción de una mezcla de polimerización que comprende un monómero de Fórmula 4 y de un 1 a un 25 por ciento en moles de un monómero de Fórmula 2 basándose en los monómeros totales añadidos a la mezcla de polimerización, monómeros que tienen las fórmulas:

en la que R41 es alquileno de C5 a C12 o alquileno de C5 a C12 en el que uno o más de los grupos -CH2-del grupo alquileno están reemplazados por una amida, un carbonilo, un éter, un éster, un cicloalquilo, un arilo, o un grupo funcional heterociclo.

Un aspecto adicional de la invención es un polímero de amina reticulado que comprende un producto de reacción de una mezcla de polimerización que comprende un monómero de Fórmula 4 y un monómero de Fórmula 2

en la que R41 es alquileno de C3 a C16 o alquileno de C3 a C16 en el que uno o más de los grupos -CH2-del grupo alquileno están reemplazados por una amida, un carbonilo, un éter, un éster, un cicloalquilo, un arilo, o un grupo funcional heterociclo; en el que una parte de los átomos de nitrógeno del polímero de amina reticulado están sustituidos con un ligando seleccionado entre aminoalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo,

heterociclo, heterocicloalquilo, (trialquilamonio) alquilo, 2- (amino protegido) -m- (heterociclo) -1-oxoCmalquilo, 2- (amino protegido) -1-oxoCmalquilo, 2- (amino protegido) -3-metil-1-oxoCmalquilo, 2- (amino protegido) -4-metil-1-oxoCmalquilo, 2- (amino protegido) -1-oxo-m-arilCmalquilo, 2- (amino protegido) -m- (alquiltio) -1-oxoCmalquilo, 2- (amino protegido) -m (aril) -1-oxoCmalquilo, 2- (amino protegido) -m-carboxi-1-oxoCmalquilo, 2- (amino protegido) -m-guanidino-1ºxoCmalquilo, 2- (amino protegido) - (m-1) -hidroxi-1-oxoCmalquilo, 2- (amino protegido) -m-hidroxi-1-oxoCmalquilo, 2

(amino protegido) -m-mercapto-1-oxoCmalquilo, m- (alquilamino) -m-oxoCmalquilo, m- (alquilheterociclo) Cmalquilo, mamino-2- (amino protegido) -1-oxoCmalquilo, m-amino-2- (amino protegido) -1, m-dioxoCmalquilo, m- (xaminoCxalquil) heterocicloCmalquilo, (m-1) -amino-m- (heterociclo) -1-oxoCmalquilo, m- (arilalquilamino) -m-oxoCmalquilo, m- (x- (alquiltio) Cxalquilamino)... [Seguir leyendo]

1. Un polímero de amina reticulada que comprende un producto de reacción de una mezcla de polimerización que comprende monómeros, teniendo el polímero la estructura general de fórmula 1:

en la que R41 es alquileno de C5 a C12 o alquileno de C5 a C12 en el que uno o más de los grupos -CH2-del grupo alquileno están reemplazado por una amida, un carbonilo, un éter, un éster, un cicloalquilo, un arilo o un grupo funcional heterociclo; R42 es alquileno de C3 a C12 o alquileno de C3 a C12, en el que uno o más de los grupos -CH2-del grupo alquileno están reemplazados por una amida, un carbonilo, un éter, un éster, un cicloalquilo, un arilo o un grupo funcional heterociclo; R43 es alquilo de C3 a C12, aralquilo o alquilo de C3 a C12, en el que uno o más de los grupos -CH2-del grupo alquilo están reemplazados por una amida, un carbonilo, un éter, un éster, un cicloalquilo, un arilo, o un grupo funcional heterociclo y

(ii) a es de un 30 a un 95 por ciento en moles, b es de un 1 a un 20 por ciento en moles, y cualquier c es de un 1 a un 65 por ciento en moles y d es un 0 por ciento en moles o c es un 0 por ciento en moles y d es de un 20 1 a un 25 por ciento en moles;

(ii) a es de un 15 a un 80 por ciento en moles, b es de un 1 a un 20 por ciento en moles, c es de un 1 a un 65 por ciento en moles y d es de un 1 a un 25 por ciento en moles; o (iii) a es de un 35 a un 85 por ciento en moles, b es de un 5 a un 15 por ciento en moles, c es de un 5 a un 30

por ciento en moles y d es de un 5 a un 20 por ciento en moles. 25

2. El polímero de la reivindicación 1, en el que a es de un 15 a un 80 por ciento en moles, b es de un 1 a un 20 por ciento en moles, c es de un 1 a un 65 por ciento en moles y d es de un 1 a un 25 por ciento en moles.

3. El polímero de la reivindicación 1, en el que a es de un 15 a un 75 por ciento en moles, b es de un 1 a un 15 por 30 ciento en moles, c es de un 5 a un 60 por ciento en moles y d es de un 10 a un 20 por ciento en moles.

4. El polímero de la reivindicación 1, en el que a es de un 35 a un 85 por ciento en moles, b es de un 5 a un 15 por ciento en moles, c es de un 5 a un 30 por ciento en moles y d es de un 5 a un 20 por ciento en moles.

5. El polímero de la reivindicación 1, en el que a es de un 30 a un 95 por ciento en moles, b es de un 1 a un 20 por ciento en moles, y cualquier c es de un 1 a un 65 por ciento en moles y d es un 0 por ciento en moles o c es un 0 por ciento en moles y d es de un 1 a un 25 por ciento en moles.

6. El polímero de la reivindicación 1, en el que a es de un 35 a un 90 por ciento en moles, b es de un 1 a un 15 por 40 ciento en moles, c es de un 1 a un 65 por ciento en moles y d es un 0 por ciento en moles.

7. El polímero de la reivindicación 1, en el que a es de un 70 a un 95 por ciento en moles, b es de un 1 a un 20 por ciento en moles, c es un 0 por ciento en moles y d es de un 1 a un 25 por ciento en moles.

8. El polímero una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en las que el polímero tiene una proporción de hinchamiento de aproximadamente 0, 3 a aproximadamente 30 gramos de agua por gramo de polímero.

9. El polímero de la reivindicación 8 en la que el polímero tiene una proporción de hinchamiento de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 gramos de agua por gramo de polímero. 50

10. El polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en las que el polímero tiene una temperatura de transición vítrea superior a la temperatura ambiente.

11. El polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en las que el polímero es un polvo de flujo libre. 5

12. El polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el que la afinidad de unión in vitro para ácidos biliares es al menos 0, 66 mmol/g cuando se mide usando el ensayo A o la capacidad de unión in vitro para ácidos biliares es al menos aproximadamente 2, 5 mmol/g cuando se mide usando el ensayo B.

13. Una composición farmacéutica que comprende el polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Un polímero de amina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una composición farmacéutica de la reivindicación 13 para reducir el colesterol LDL en suero en un sujeto animal.