Una composición farmacéutica, que comprende uno o más soportes,

excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables y que comprende además

- un polímero de unión a potasio, que tiene grupos ácidos seleccionados entre el grupo que consiste en grupos sulfónico (-SO3-), sulfúrico (-OSO3-), carboxílico (-CO2-), fosfónico (-PO3-), fosfórico (-OPO3-) y sulfamato (-NHSO3-), y

- un sustituyente de extracción de electrones situado adyacente al grupo ácido, en el que el sustituyente de extracción de electrones se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo éster y un átomo de haluro, y

- en el que el sustituyente de extracción de electrones es flúor cuando el grupo ácido es carboxílico

Polímeros de unión a potasio y usos de los mismos.

Antecedentes de la invención

El potasio (K⁺) es el catión intracelular más abundante, que comprende ~35-40 mEq/kg en los seres humanos. Véase Agarwal, R, y col. (1994) Gastroenterology 107: 548-571; Mandal, AK (1997) Med Clin North Am 81: 611-639. Sólo del 1,5 al 2,5% de éste es extracelular. El potasio se obtiene a través de la dieta, principalmente a través de verduras, frutas, carnes y productos lácteos, siendo ciertos alimentos como patatas, judías, plátanos, ternera y pavo especialmente ricos en este elemento. Véase Hunt, CD y Meacham, SL (2001) J Am Diet Assoc 101: 1058-1060; Hazell, T (1985) World Rev Nutr Diet 46: 1-123. En los Estados Unidos, la ingesta es de ~80 mEq/día. Aproximadamente el 80% de esta ingesta es absorbido desde el tracto gastrointestinal y excretado en la orina, con el equilibrio excretado en el sudor y las heces. Así, la homeostasis del potasio se mantiene predominantemente a través de la regulación de la excreción renal. Cuando la excreción renal de K⁺ está deteriorada, se producirán niveles elevados de K⁺ en suero. La hipercalemia es una dolencia en la que el potasio en suero es mayor que aproximadamente 5,0 mEq/L.

Aunque la hipercalemia leve, definida como potasio en suero de aproximadamente 5,0 a 6 mEq/L, normalmente no es peligrosa para la vida, una hipercalemia moderada o grave (con potasio en suero mayor que aproximadamente 6,1 mEq/L) puede tener consecuencias graves. Las arritmias cardiacas y las formas de onda de ECG alteradas son elementos de diagnóstico de hipercalemia. Véase Schwartz, MW (1987) Am J Nurs 87: 1292-1299. Cuando los niveles de potasio en suero aumentan por encima de aproximadamente 9 mEq/L, pueden producirse disociación auriculoventricular, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular.

La hipercalemia es rara en la población general de individuos sanos. Sin embargo, algunos grupos muestran definidamente una incidencia superior de hipercalemia. En pacientes que están hospitalizados, la incidencia de hipercalemia está comprendida entre aproximadamente el 1 y el 10%, dependiendo de la definición de hipercalemia. Los pacientes en los extremos de la vida, ya sean prematuros o ancianos, están en riesgo alto. La presencia de reducción de la función renal, enfermedad genitourinaria, cáncer, diabetes grave y polifarmacia puede predisponer también a los pacientes a hipercalemia.

La mayoría de las opciones actuales de tratamiento para hipercalemia se limitan al uso en hospitales. Por ejemplo, las resinas de intercambio, como Kayexalato, no son adecuadas para pacientes ambulatorios o tratamiento crónico, debido a las grandes dosis necesarias que conducen a un cumplimiento muy bajo del paciente, graves efectos secundarios GI e introducción significativa de sodio (causando potencialmente hipernatremia y retención de fluidos relacionada e hipertensión). Los diuréticos que pueden eliminar el sodio y el potasio de pacientes por medio de los riñones están limitados a menudo en su eficacia debido a enfermedad renal subyacente frecuentemente y resistencia diurética relacionada. Los diuréticos están también contraindicados en pacientes en los que no se desea una caída en la presión arterial y una depleción de volumen (por ejemplo, pacientes de CHF que además de sufrir baja presión arterial a menudo toman una combinación de fármacos como inhibidores ACE y diuréticos ahorradores de potasio como espironolactona que pueden induce hipercalemia).

En conjunto, sería deseable obtener materiales de mayor capacidad de unión para el tratamiento de hipercalemia, como materiales que tienen preferentemente una unión mayor en el intervalo de pH fisiológico para potasio, que son también no degradables, no absorbibles y tienen efectos tóxicos reducidos.

Según el documento WO-97/49.384, se proporcionan partículas que comprenden copolímeros anfífilos, que tienen un dominio de corteza reticulado y un dominio de núcleo interior. También se proporcionan composiciones que comprenden dichas partículas, incluyendo composiciones farmacéuticas, procedimientos para preparar las presentes partículas y procedimientos de uso de dichas partículas, por ejemplo para suministro de agentes farmacéuticamente activos.

El documento US-4.837.015 desvela una resina de intercambio cargada con cationes de metales alcalinos y su uso en un procedimiento de tratamiento de hipercalemia.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende uno o más soportes, excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables y que comprende además un polímero de unión a potasio, que tiene grupos ácidos seleccionados entre el grupo que consiste en grupos sulfónico (-SO₃^-), sulfúrico (-OSO₃^-), carboxílico (-CO₂^-), fosfónico (-PO₃^-), fosfórico (-OPO₃^-), y sulfamato (-NHSO₃^-), y un sustituyente de extracción de electrones situado adyacente al grupo ácido, en la que el sustituyente de extracción de electrones se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo éter, un grupo éster y un átomo de haluro, y en la que el sustituyente de extracción de electrones es flúor cuando el grupo ácido es carboxílico.

El polímero de unión a potasio es preferentemente un polímero de poliácido fluoroacrílico, un polímero de poliácido difluoromaleico, poli-ácido sulfónico, o una combinación de los mismos. En otras formas de realización el polímero comprende ácido 2-fluoroacrílico reticulado con divinilbenceno, etilenbisacrilamida, N,N'-bis(vinilsulfonilacetil)etilendiamina, 1,3-bis(vinilsulfonil)-2-propanol, vinilsulfona, éter polivinílico de N,N'-metilenbisacrilamida, éter polialílico, o una combinación de los mismos. Preferentemente, la corteza comprende copolímeros de vinilamina, etilenimina, propilenimina, alilamina, metalilamina, vinilpiridinas, alquiaminoalquil(met)acrilatos, alquiaminoalquil(met)acrilamidas, aminometilestireno, quitosano, aductos de amina alifática o amina aromática con electrófilo como epiclorhidrina, haluros de alquilo o epóxidos, y en los que la amina es opcionalmente una forma cuaternizada. Opcionalmente, la corteza puede reticularse por epóxidos, haluros, ésteres, isocianato, o anhídridos como epiclorhidrina, diisocianatos de alquilo, dihaluros de alquilo, o diésteres.

En una forma de realización preferida, el polímero de unión a potasio es un polímero de a-fluoroacrilato reticulado con divinilbenceno. Una composición de núcleo-corteza preferida comprende un núcleo de polisulfonato de estireno o polímero de a-fluoroacrilato reticulado con divinilbenceno y una corteza de Eudragit RL 100, Eudragit RS 100, una combinación de los mismos, polietilenimina bencilada o N-dodecilpolietilenimina. Preferentemente, las composiciones de núcleo-corteza se sintetizan mediante un procedimiento de recubrimiento en lecho fluido Wurster o un procedimiento de precipitación de recubrimiento controlada. El procedimiento de precipitación de recubrimiento controlada adecuado incluye procedimiento de coacervación de disolvente, un procedimiento de precipitación activado por pH o un procedimiento de precipitación activado por temperatura.

Las composiciones descritas en la presente memoria descriptiva son adecuadas para uso terapéutico y/o profiláctico en el tratamiento de hipercalemia. En una forma de realización, las composiciones de unión a potasio se usan en combinación con fármacos que causan retención de potasio como diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de enzima convertidora de la angiotensina (ACE), bloqueantes de receptores de angiotensina (ARB), fármacos antiinflamatorios no esteroideos, heparina o trimetoprim.

Un procedimiento preferido para eliminar potasio de un sujeto animal comprende administración de un polímero de unión a potasio a un polímero de a-fluoroacrilato reticulado con divinilbenceno. En otro procedimiento, el potasio se elimina de un paciente con una composición de núcleo-corteza que comprende un núcleo de polisulfonato de estireno o un polímero de a-fluoroacrilato reticulado con divinilbenceno y una corteza de Eudragit RL 100, Eudragit RS 100, una combinación de los mismos, polietilenimina bencilada o N-dodecilpolietilenimina.

Breve descripción de los dibujos

La fig. 1 ilustra concentraciones de cationes de inicio en una imitación de comida;

la fig. 2 ilustra la unión de cationes por resinas en una imitación de comida;