Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la proteína quinasa AKT.

Compuesto de fórmula I:**Fórmula**

y tautómeros, enantiómeros separados,

diastereómeros separados, solvatos y sales de los mismos, en los que:R1 es H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH≥CH2, CH2OH, CF3, CHF2, CH2F, o cicloalquilo C3-C6;

R2 es H, OH, OCH3 o F;

R3 es H, F o CH3;

cada R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, I, CN, (CH2)tNR10R10, (CH2)tOR10, (CH2)tC(O)R10,(CH2)tC(O)OR10, (CH2)tC(O)NR10R10, (CH2)tNR10C(O)R10, (CH2)tNR10C(O)OR10, (CH2)tNR10C(O)NR10R10, alquilo C1-C6, (CR10R10)t cicloalquilo C3-C8, (CR10R10)t heterociclilo C3-C6, (CR10R10)t arilo C6-C8, O(CR10R10)t arilo C6-C8,(CR10R10)t heteroarilo C3-C6, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo estánopcionalmente sustituidos por uno o más F, Cl, Br, I, CN, alquilo C1-C3, CF3, OH o O(alquilo C1-C3);

R5 es H, alquilo C1-C6, (CR10R10)tOR10, (CR10R10)tNR10R10, (CH2)t cicloalquilo C3-C8, (CH2)t arilo C6-C8, en los quedicho arilo está opcionalmente sustituido por F, Cl, Br o I;

R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, (CR10R10)tOR10, (CR10R10)t arilo C6-C8; enlos que dicho arilo está opcionalmente sustituido por F, Cl, Br o I;

R10 se selecciona independientemente entre H, OH, O(alquilo C1-C3), (CH2)tNR11R11, (CH2)tC(O)NR11R11,(CH2)tS(O)NR11R11, (CH2)tS(O)2NR11R11, alquilo C1-C6, (CH2)t cicloalquilo C3-C8, (CH2)t heterociclilo C3-C6, (CH2)tarilo C6-C8 y (CH2)t heteroarilo C3-C6, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo estánopcionalmente sustituidos por uno o más F, Cl, Br, I, CN, alquilo C1-C3, CF3, OH, O(alquilo C1-C3); o

dos R10 forman juntos oxo o un heterociclilo C3-C6;

R11 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C3, OH, O-alquilo C1-C3, NH2, N(alquilo C1-C3)2; odos R11 forman juntos un heterociclilo C3-C6, opcionalmente sustituido por metilo o etilo;

m y n son independientemente 1, 2 ó 3, siempre que m y n sean juntos 3, 4 ó 5;

p es 0, 1, 2 ó 3; y

cada t es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4.

Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la proteína quinasa AKT

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de serina/treonina proteína quinasas (por ejemplo, AKT y quinasas relacionadas) , composiciones farmacéuticas que contienen los inhibidores, y métodos para la preparación de estos inhibidores y su utilización como agentes terapéuticos. Los inhibidores son útiles, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cáncer e inflamación, en mamíferos.

Descripción del estado de la técnica [0002] Las proteína quinasas (PK) son enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxilo en residuos de tirosina, serina y treonina de proteínas mediante la transferencia del fosfato terminal (gamma) del ATP. A través de los mecanismos de transducción de señales, estas enzimas modulan el crecimiento, la diferenciación y la proliferación celular, es decir, prácticamente todos los aspectos de la vida celular de una manera u otra dependen de la actividad de PK (Hardie, G. y Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA) . Además, la actividad anormal de PK se ha relacionado con un huésped de trastornos, que van desde enfermedades relativamente no mortales, tales como la psoriasis, a enfermedades extremadamente virulentas, tales como el glioblastoma (cáncer de cerebro) . Las proteína quinasas son una clase de dianas importantes para la modulación terapéutica (Cohen, P. (2002) Nature Rev. Drug Discover y 1:309) .

Las proteína quinasas incluyen dos clases: proteína tirosina quinasas (PTK) y serina-treonina quinasas (STK) . Las enzimas proteína quinasa B/Akt son un grupo de serina/treonina quinasas que se sobreexpresan en una variedad de tumores humanos. Una de las dianas mejor caracterizadas de los productos lipídicos PI3K es la serina/treonina proteína quinasa de 57 kD, Akt, cascada debajo de PI3K en el mecanismo de transducción de señales (Hemmings, B.A. (1997) Science 275:628; Hay N. (2005) Cancer Cell 8:179-183) . Akt es el homólogo humano del protooncogén v-akt del retrovirus de transformación aguda AKT8. Debido a su alta homología de secuencia a las proteína quinasas A y C, Akt también se denomina Proteína quinasa B (PKB) y relacionada con A y C (RAC) . Se sabe que existen tres isoformas de Akt, a saber Akt1, Akt2 y At3, que muestran una homología global del 80% (Staal, S.P. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. 84:5034; Nakatani, K. (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:906; Li et al (2002) Current Topics in Med. Chem. 2:939-971; WO 2005/113762) . Las isoformas de Akt comparten una organización común de dominios que consiste en un dominio de homología “pleckstrin” en el extremo N-terminal, un dominio catalítico de quinasa, y una región reguladora corta en el extremo C-terminal. Además, tanto Akt2 como Akt3 muestran variantes de corte y empalme. Tras el reclutamiento en la membrana celular por PtdInd (3, 4, 5) P3, Akt es fosforilada (activada) por PDK1 en T308, T309 y T305 para las isoformas Akt1 (PKBa) , Akt2 (PKBº) y Akt3 (PKBγ) , respectivamente, y en S473, S474 y S472 para las isoformas Akt1, Akt2 y Akt3, respectivamente. Dicha fosforilación tiene lugar por una quinasa aún desconocida (supuestamente denominada PDK2) , aunque PDK1 (Balendran, A., (1999) Curr. Biol. 9:393) , autofosforilación (Toker, A. (2000) J. Biol. Chem. 275:8271) y quinasa unida a integrina (ILK) (Delcommenne, M. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:11211) se han implicado en este proceso. La activación de Akt requiere su fosforilación en el residuo Ser 473 en el motivo hidrófobo C-terminal (Brodbeck et al (1999) J. Biol. Chem. 274:9133-9136; Coffer et al (1991) Eur. J. Biochem. 201:475-481; Alessi et al (1997) Curr. Biol. 7:261-269) . Aunque la monofosforilación de Akt activa la quinasa, se requiere la bis (fosforilación) para la actividad quinasa máxima.

Se cree que Akt reivindica su efecto en el cáncer mediante la supresión de la apoptosis y el aumento de la angiogénesis y la proliferación (Toker et al. (2006) Cancer Res. 66 (8) :3963-3966) . La Akt se sobreexpresa en muchas formas de cáncer humano, incluyendo, pero sin limitación, colon (Zinda et al (2001) Clin. Cancer Res. 7:2475) , ovario (Cheng et al (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:9267) , cerebro (Haas Kogan et al (1998) Curr. Biol. 8:1195) , pulmón (Brognard et al (2001) Cancer Res. 61:3986) , pancreático (Bellacosa et al (1995) Int. J. Cancer 64:280-285; Cheng et al (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. 93:3636-3641) , próstata (Graff et al (2000) J. Biol. Chem. 275:24500) y carcinomas gástricos (Staal et al (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:5034-5037) .

El desarrollo de inhibidores de quinasas que reconocen mecanismos regulados de manera anormal y que finalmente dan lugar a una enfermedad es de gran interés ético y comercial para la comunidad médica y farmacéutica. Un compuesto que inhibe (1) el reclutamiento de Akt en la membrana celular, (2) la activación por PDK1 o PDK2, (3) la fosforilación de sustrato, o (4) una de las dianas cascada debajo de Akt podría ser un agente anticanceroso valioso, ya sea como terapia por sí sola o conjuntamente con otros procedimientos aceptados.

Los inhibidores de Akt son conocidos, véase por ejemplo, la publicación de la solicitud de patente de Estados Unidos 2005/0130954, la publicación de la solicitud de patente de Estados Unidos 2008/0058327, la publicación de la solicitud de patente de Estados Unidos 2008/0051399, y la publicación de la solicitud de patente internacional WO 2006/090261.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

La presente invención incluye nuevos compuestos y composiciones que inhiben proteína quinasas. Los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles como agentes terapéuticos para enfermedades y patologías que se pueden tratar mediante la inhibición de proteína quinasas.

Un aspecto incluye compuestos que tiene la fórmula general I:

y tautómeros, enantiómeros separados, diastereómeros separados, solvatos y sales de los mismos, en los que R1-R9, m, n y p se definen aquí.

Otro aspecto incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto incluye compuestos de fórmula (I) para utilizar en un método de tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o patología susceptible a la inhibición de la actividad de proteína quinasa Akt en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. Entre las patologías de ejemplo mediadas por proteína quinasa Akt que se pueden tratar se incluyen, pero sin limitación, enfermedades y trastornos inflamatorios, hiperproliferativos, cardiovascular, neurodegenerativos, ginecológicos y dermatológicos.

Otro aspecto incluye compuestos de fórmula (I) para utilizar en un método de inhibición de la producción de proteína quinasas Akt en un mamífero.

Otro aspecto incluye compuestos de fórmula (I) para utilizar en métodos de inhibición de la actividad de proteína quinasas Akt, que comprende poner en contacto dicha quinasa con un compuesto de fórmula I.

Los compuestos de formula I se pueden utilizar de manera ventajosa en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos. Por consiguiente, otro aspecto incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I o un enantiómero, solvato, metabolito o sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en combinación con un segundo agente terapéutico.

Un aspecto adicional incluye la utilización de un compuesto de fórmula I, o un enantiómero, solvato, metabolito o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para terapia. En una realización, la terapia comprende compuestos de fórmula (I) para utilizar en el tratamiento de una patología mediada por proteína quinasas Akt.

Otro aspecto incluye kits para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por proteína quinasa Akt, comprendiendo dicho kit una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o un enantiómero, solvato, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un recipiente, y opcionalmente un prospecto o etiqueta indicando un tratamiento. Los kits pueden comprender además un segundo compuesto o formulación que comprenden un segundo agente farmacéutico útil para el tratamiento de dicha enfermedad o trastorno.

Las ventajas adicionales y nuevas características de la presente invención se establecerán, en parte, en la descripción siguiente y, en parte, serán evidentes por lo expertos en la materia... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

y tautómeros, enantiómeros separados, diastereómeros separados, solvatos y sales de los mismos, en los que:

R1 es H, CH3, CH2CH3, CH (CH3) 2, CH=CH2, CH2OH, CF3, CHF2, CH2F, o cicloalquilo C3-C6; R2 es H, OH, OCH3 o F; R3 es H, F o CH3; cada R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, I, CN, (CH2) tNR10R10, (CH2) tOR10, (CH2) tC (O) R10, (CH2) tC (O) OR10, (CH2) tC (O) NR10R10, (CH2) tNR10C (O) R10, (CH2) tNR10C (O) OR10, (CH2) tNR10C (O) NR10R10, alquilo C1- C6, (CR10R10) t cicloalquilo C3-C8, (CR10R10) t heterociclilo C3-C6, (CR10R10) t arilo C6-C8, O (CR10R10) t arilo C6-C8, (CR10R10) t heteroarilo C3-C6, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más F, Cl, Br, I, CN, alquilo C1-C3, CF3, OH o O (alquilo C1-C3) ; R5 es H, alquilo C1-C6, (CR10R10) tOR10, (CR10R10) tNR10R10, (CH2) t cicloalquilo C3-C8, (CH2) t arilo C6-C8, en los que dicho arilo está opcionalmente sustituido por F, Cl, Br o I; R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C6, (CR10R10) tOR10, (CR10R10) t arilo C6-C8; en los que dicho arilo está opcionalmente sustituido por F, Cl, Br o I;

R10

se selecciona independientemente entre H, OH, O (alquilo C1-C3) , (CH2) tNR11R11, (CH2) tC (O) NR11R11, (CH2) tS (O) NR11R11, (CH2) tS (O) 2NR11R11, alquilo C1-C6, (CH2) t cicloalquilo C3-C8, (CH2) t heterociclilo C3-C6, (CH2) t arilo C6-C8 y (CH2) t heteroarilo C3-C6, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más F, Cl, Br, I, CN, alquilo C1-C3, CF3, OH, O (alquilo C1-C3) ; o dos R10 forman juntos oxo o un heterociclilo C3-C6; R11 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C3, OH, O-alquilo C1-C3, NH2, N (alquilo C1-C3) 2; o dos R11 forman juntos un heterociclilo C3-C6, opcionalmente sustituido por metilo o etilo; m y n son independientemente 1, 2 ó 3, siempre que m y n sean juntos 3, 4 ó 5; p es 0, 1, 2 ó 3; y cada t es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4.

2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el residuo de fórmula I que tiene la estructura se selecciona entre:

en los que las líneas onduladas representan puntos de unión del residuo en la fórmula I.

3. Compuesto, según la reivindicación 2, en el que el residuo de fórmula I que tiene la estructura:

se selecciona entre:

en los que la línea ondulada representa puntos de unión del residuo en la fórmula I.

4. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el residuo de fórmula I que tiene la estructura se selecciona entre:

en los que la línea ondulada representa puntos de unión del residuo en la fórmula I.

5. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que R4 se selecciona entre en los que la línea ondulada representa el punto de unión de R4 en la fórmula I.

6. Compuesto, según la reivindicación 1, el que R4 se selecciona entre:

en los que la línea ondulada representa el punto de unión de R4 en la fórmula I.

7. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que R4 se selecciona entre:

8. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el residuo de fórmula I que tiene la estructura:

se selecciona entre:

y en los que la línea ondulada representa el punto de unión del residuo en la fórmula I.

9. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que dicho residuo de Fórmula I se selecciona entre:

10. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que R5 se selecciona entre:

en los que la línea ondulada representa el punto de unión de R5 en la fórmula I;

11. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que uno de R6, R7, R8 y R9 se seleccionan entre:

12. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que (CR10R10) tOH se selecciona entre:

en los que la línea ondulada representa el punto de unión en la fórmula I.

13. Compuesto, según la reivindicación 1, seleccionado entre:

(R) -5-cloro-1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]; (R) -5-bromo-1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]; 5-cloro-1- ( (5R, 7S) -7-fluoro-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]; 5-cloro-1- ( (5R, 7R) -7-fluoro-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]; (5R, 7R) -4- (5-cloroespiro[indolina-3, 4’-piperidina]-1-il) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol; (5R, 7S) -4- (5-cloroespiro[indolina-3, 4’-piperidina]-1-il) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol; (R) -5-ciclopropil-1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]; (R) -5-cloro-1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-4-carbonitrilo; (R) -N- (3-clorofenil) -1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidin]5-amina; (R) -2- (1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-5-il) acetamida; (R) -5- (3-fluorobencil) -1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]; 2- (1- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-5-iloxi) -2-feniletanamina; (R) - (1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-5-il) metanamina; (R) -2- (1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-5-il) etanamina; (S) -5-cloro-1- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 3’-pirrolidina]; (R) -5-cloro-1- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 3’-pirrolidina]; (R) -4- ( (R) -5-fluoroespiro[indolina-3, 3’-piperidina]-1-il) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; (R) -4- ( (S) -5-fluoroespiro[indolina-3, 3’-piperidina]-1-il) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; (5R, 7R) -4- (5-cloro-1’-metilspiro[indolina-3, 4’-piperidina]-1-il) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol; (R) -3- (4-clorofenil) -3- ( (R) -5-fluoro-1- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina3, 3’-piperidina]-1’-il) propan-1-amina; (S) -3- (4-clorofenil) -3- ( (R) -5-fluoro-1- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina3, 3’-piperidina]-1’-il) propan-1-amina; (R) -3- (5-cloro-1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-1’-il) propan-1-amina; (5R, 7R) -4- (5-cloroespiro[indolina-3, 3’-pirrolidina]-1-il) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7-ol; (2’R, 3S) -5-cloro-1- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) -2’-fenilspiro[indolina-3, 3’-pirrolidina]; (2’S, 3S) -5-cloro-1- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) -2’-fenilspiro[indolina-3, 3’-pirrolidina]; (5R, 7R) -4- ( (3S, 5’S) -5’- (hidroximetil) espiro[indolina-3, 3’-pirrolidina]-1-il) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[ d]pirimidin-7-ol; (5R, 7R) -4- ( (3S, 5’S) -5’- ( (R) - (4-clorofenil) (hidroxi) metil) espiro[indolina-3, 3’-pirrolidina]-1-il) -5-metil-6, 7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-7-ol; (5R, 7R) -4- ( (3S, 5’S) -5’- ( (S) - (4-clorofenil) (hidroxi) metil) espiro[indolina-3, 3’-pirrolidina]-1-il) -5-metil-6, 7-dihidro-5Hciclopenta[d]pirimidin-7-ol; (5R, 7R) -4- (2’-bencil-5-cloroespiro[indolina-3, 4’-pipendina]-1-il) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin7-ol; N- ( (1- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]4-il) metil) acetamida; (5R, 7R) -4- (4- ( (isopropilamino) metil) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-1-il) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-7-ol; (5R, 7R) -4- (4- (aminometil) -5-cloroespiro[indolina-3, 4’-piperidina]-1-il) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta

[d]pirimidin-7-ol; 5-cloro-1- (6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]; (R) -5-etoxi-1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]; (R) -5-fluoro-1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]; (R) -5-cloro-7-fluoro-1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]; (R) -5-cloro-6-fluoro-1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]; (R) -5-cloro4-fluoro-1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]; (R) -4, 5-difluoro-1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]; (R) -5, 6-difluoro-1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]; (R) -4-bromo-5-cloro-1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina];

(R) -1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-5-carbonitrilo; (R) -1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-4-carbonitrilo; (R) - (1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-4-il) metanamina; (R) - (5-cloro-1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-4-il) metanamina; (R) -2- (5-cloro-1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-1’-il) etanol; (R) -5-cloro-1’- (4-clorobencil) -1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’piperidina]; (R) -5-cloro-1’-metil-1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]; (R) -5-chtoro-1’-isopropil-1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]; (R) -5-cloro-1’- (ciclopropilmetil) -1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]; (R) -N-metoxi-2- (1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-5-il) acetamida; (R) -N-metil-2- (1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-5-il) acetamida; (R) -N- ( (1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-5-il) metil) acetamida; (R) -2- (1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-5-il) etanol; (R) -1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-5-carboxamida; (R) -5- (benciloxi) -1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]; (R) -1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidin]-5-ol; (R) -2- (1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-5-iloxi) acetamida; 2- ( (R) -5-fluoro-1- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 3’-piperidina]-1’-il) etanol; (R) -4- ( (R) -5-fluoro-1’-metilspiro[indolina-3, 3’-pipendina]-1-il) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina; (5R, 7R) -4- (5-cloro-1’- (ciclopropilmetil) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-1-il) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[ d]pirimidin-7-ol; (5R, 7R) -4- (5- (benciloxi) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-1-il) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin7-ol; (S) -1’-bencil-5-cloro-1- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 3’-pirrolidina]; (R) -1’-bencil-5-cloro-1- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 3’-pirrolidina]; 3- (5-fluoro-1- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 3’-piperidina]-1’-il) propan1-amina; (S) -5-cloro-1’-metil-1- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 3’-pirrolidina]; 3- ( (S) -5-cloro-1- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 3’-pirrolidina]-1’il) propan-1-amina; (R) -5-cloro-1’-metil-1- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 3’-pirrolidina]; (5R, 7R) -4- (4- ( (dimetilamino) metil) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-1-il) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-7ºl; (5R, 7R) -4- (5-cloro-4- ( (isopropilamino) metil) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-1-il) -5-metil-6, 7-dihidro-5Hciclopenta[ d]pirimidin-7-ol; (R) -N- ( (1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-4-il) metil) propan2-amina; N- ( (1- ( (5R, 7S) -7-fluoro-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-4il) metil) propan-2-amina; (R) -2-fluoro-N- ( (1- (S-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-4-il) metil) etanamina; (R) -2- ( (1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-4-il) metilamino) etanol; (R) -N- ( (1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-4-il) metil) ciclopentanamina; (R) -N- ( (5-cloro-1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-4-il) metil) propan-2amina; (R) -N- ( (5-cloro-1- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) espiro[indolina-3, 4’-piperidina]-4il) metil) ciclopentanamina; (5R, 7R) -4- ( (S) -4- ( (isopropilamino) metil) espiro[indolina-3, 3’-pirrolidina]-1-il) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[ d]pirimidin-7-ol; (5R, 7R) -4- ( (R) -4- ( (isopropilamino) metil) espiro[indolina-3, 3’-pirrolidina]-1-il) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta