Pirimidil ciclopentano hidroxilado como inhibidor de la proteína quinasa AKT.

Compuesto de fórmula I:**Fórmula**

Pirimidil ciclopentano hidroxilado como inhibidor de la proteína quinasa AKT.

La presente invención se refiere a un nuevo inhibidor de serina/treonina proteína quinasas (por ejemplo, AKT y quinasas relacionadas) , composiciones farmacéuticas que contienen el inhibidor, y métodos para la preparación de este inhibidor. El inhibidor es útil, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cáncer e inflamación, en mamíferos.

Las proteína quinasas (PK) son enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxilo en residuos de tirosina, serina y treonina de proteínas mediante la transferencia del fosfato terminal (gamma) del ATP. A través de los mecanismos de transducción de señales, estas enzimas modulan el crecimiento, la diferenciación y la proliferación celular, es decir, prácticamente todos los aspectos de la vida celular de una manera u otra dependen de la actividad de PK (Hardie, G. y Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA) . Además, la actividad anormal de PK se ha relacionado con un huésped de trastornos, que van desde enfermedades relativamente no mortales, tales como la psoriasis, a enfermedades extremadamente virulentas, tales como el glioblastoma (cáncer de cerebro) . Las proteína quinasas son una clase de dianas importantes para la modulación terapéutica (Cohen, P. (2002) Nature Rev. Drug Discover y 1:309) .

De manera significativa, la fosforilación y/o expresión atípica de proteínas se ha descrito a menudo como uno de los efectos causales de la proliferación celular anormal, metástasis y supervivencia celular en el cáncer. La regulación y/o expresión anormal de varias quinasas, incluyendo Akt, VEGF, ILK, ROCK, p70S6K, Bcl, PKA, PKC, Raf, Src, PDK1, ErbB2, MEK, IKK, Cdk, EGFR, BAD, CHK1, CHK2 y GSK3, entre muchas otras, se ha implicado específicamente en el cáncer.

Las proteína quinasas incluyen dos clases: proteína tirosina quinasas (PTK) y serina-treonina quinasas (STK) . Las enzimas proteína quinasa B/Akt son un grupo de serina/treonina quinasas que se sobreexpresan en una variedad de tumores humanos. Una de las dianas mejor caracterizadas de los productos lipídicos PI3K es la serina/treonina proteína quinasa de 57 kD, Akt, cascada debajo de PI3K en el mecanismo de transducción de señales (Hemmings, B.A. (1997) Science 275:628; Hay N. (2005) Cancer Cell 8:179-183) . Akt es el homólogo humano del protooncogén v-akt del retrovirus de transformación aguda AKT8. Debido a su alta homología de secuencia a las proteína quinasas A y C, Akt también se denomina Proteína quinasa B (PKB) y relacionada con A y C (RAC) . Se sabe que existen tres isoformas de Akt, a saber Akt1, Akt2 y At3, que muestran una homología global del 80% (Staal, S.P. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. 84:5034; Nakatani, K. (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:906; Li et al (2002) Current Topics in Med. Chem. 2:939-971; WO 2005/113762) . Las isoformas de Akt comparten una organización común de dominios que consiste en un dominio de homología “pleckstrin” en el extremo N-terminal, un dominio catalítico de quinasa, y una región reguladora corta en el extremo C-terminal. Además, tanto Akt2 como Akt3 muestran variantes de corte y empalme. Tras el reclutamiento en la membrana celular por PtdInd (3, 4, 5) P3, Akt es fosforilada (activada) por PDK1 en T308, T309 y T305 para las isoformas Akt1 (PKBa) , Akt2 (PKBº) Y Akt3 (PKBy) , respectivamente, y en S473, S474 y S472 para las isoformas Akt1, Akt2 y Akt3, respectivamente. Dicha fosforilación tiene lugar por una quinasa aún desconocida (supuestamente denominada PDK2) , aunque PDK1 (Balendran, A., (1999) Curr. Biol. 9:393) , autofosforilación (Toker, A. (2000) J. Biol. Chem. 275:8271) y quinasa unida a integrina (ILK) (Delcommenne, M. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:11211) se han implicado en este proceso. La activación de Akt requiere su fosforilación en el residuo Ser 473 en el motivo hidrófobo C-terminal (Brodbeck et al (1999) J. Biol. Chem. 274:9133-9136; Coffer et al (1991) Eur. J. Biochem. 201:475-481; Alessi et al (1997) Curr. Biol. 7:261-269) . Aunque la monofosforilación de Akt activa la quinasa, se requiere la bis (fosforilación) para la actividad quinasa máxima.

Se cree que Akt reivindica su efecto en el cáncer mediante la supresión de la apoptosis y el aumento de la angiogénesis y la proliferación (Toker et al. (2006) Cancer Res. 66 (8) :3963-3966) . La Akt se sobreexpresa en muchas formas de cáncer humano, incluyendo, pero sin limitación, colon (Zinda et al (2001) Clin. Cancer Res. 7:2475) , ovario (Cheng et al (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:9267) , cerebro (Haas Kogan et al (1998) Curr. Biol. 8:1195) , pulmón (Brognard et al (2001) Cancer Res. 61:3986) , pancreático (Bellacosa et al (1995) Int. J. Cancer 64:280-285; Cheng et al (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. 93:3636-3641) , próstata (Graff et al (2000) J. Biol. Chem. 275:24500) y carcinomas gástricos (Staal et al (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:5034-5037) .

Se ha explorado el mecanismo de PI3K/Akt/diana en mamífero de rapamicina (mTOR) para la terapia con inhibidores de molécula pequeña dirigidos (Georgakis, G. y Younes, A. (2006) Expert Rev. Anticancer Ther. 6 (1) :131-140; Granville et al (2006) Clin. Cancer Res. 12 (3) :679-689) . La inhibición de la señalización de PI3K/Akt induce la apoptosis e inhibe el crecimiento de células tumorales que presentan niveles elevados de Akt (Kim et al (2005) Current Opinion in Investig. Drugs 6 (12) :1250-1258; Luo et al (2005) Molecular Cancer Ther. 4 (6) :977-986) .

El desarrollo de inhibidores de quinasas que reconocen mecanismos regulados de manera anormal y que finalmente dan lugar a una enfermedad es de gran interés ético y comercial para la comunidad médica y farmacéutica. Un compuesto que inhibe (1) el reclutamiento de Akt en la membrana celular, (2) la activación por PDK1 o PDK2, (3) la fosforilación de sustrato, o (4) una de las dianas cascada debajo de Akt podría ser un agente anticanceroso valioso, ya sea como terapia por sí sola o conjuntamente con otros procedimientos aceptados.

La publicación de la solicitud de patente de Estados Unidos da a conocer, entre otras cosas, un conjunto de compuestos que actúan como inhibidores de AKT. Se dice que los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer.

CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN

La presente invención da a conocer un Nuevo compuesto que inhibe las proteína quinasas AKT. El compuesto de la presente invención es útil como agente terapéutico para enfermedades y patología que se pueden tratar mediante la inhibición de proteína quinasas AKT.

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

La presente invención también da a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto adicional, la presente invención da a conocer un método de tratamiento de enfermedades o patologías médicas en un mamífero mediado por proteína quinasas AKT, que comprende administrar a dicho mamífero un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz para tratar o prevenir dicho trastorno. Las patologías mediadas por la proteína quinasa AKT que se pueden tratar según los métodos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, enfermedades y trastornos inflamatorios, hiperproliferativos, cardiovasculares, neurodegenerativos, ginecológicos y dermatológicos.

En un aspecto adicional, la presente invención da a conocer un método de inhibición de la producción de proteínas quinasas AKT en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad eficaz para inhibir la producción de una proteína quinasa AKT.

En un aspecto adicional, la presente invención da a conocer métodos de inhibición de la actividad de proteína quinasas AKT, que comprende poner en contacto dicha quinasa con un compuesto de fórmula I.

El compuesto de la invención se puede utilizar de manera ventajosa en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos. Por consiguiente, la presente invención también da a conocer composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente terapéutico.

La presente invención también da conocer el compuesto de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para utilizar como medicamento en el tratamiento de patologías mediadas por proteína quinasa AKT.

Un aspecto... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

2. (S) -2- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) piperazin-1-il) 5 3- ( (1R, 4S) -4-metoxiciclohexilamino) propan-1-ona.

3. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2.

4. Compuesto, según las reivindicaciones 1 ó 2, para utilizar como medicamento en el tratamiento de patologías 10 mediadas por proteína quinasa AKT.

5. Compuesto, según la reivindicación 4, para utilizar como medicamento, en el que dicha enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno inflamatorio, hiperproliferativo, cardiovascular, neurodegenerativo, ginecológico o dermatológico.

6. Compuesto, según la reivindicación 1 ó 2, para utilizar en la inhibición de la producción de proteína quinasa AKT en un mamífero.

7. Compuesto, según la reivindicación 1 ó 2, para utilizar en la inhibición de la actividad de proteína quinasa AKT en 20 un mamífero.

8. Utilización de un compuesto, según la reivindicación 1 ó 2, en la fabricación de un medicamento para terapia.

9. Compuesto, según la reivindicación 1 ó 2, para utilizar en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa. 25

10. Compuesto, según la reivindicación 1 ó 2, para utilizar en el tratamiento del cáncer.

11. Kit para tratar una patología mediada por proteína quinasa AKT, en el que dicho kit comprende:

a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó 2; y b) opcionalmente las instrucciones para su uso.