Peptidomiméticos de Smac útiles como inhibidores de IAP.

Un compuesto el cual es (S)-N-((S)-1-Ciclohexil-2-{(S)-2-[4-(4-fluoro-benzoil)-tiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxoetil)-2-metilamino-propionamida:

**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Peptidomiméticos de Smac útiles como inhibidores de IAP

La presente invención se refiere en general a compuestos novedosos que inhiben el enlace de la proteína Smac al Inhibidor de Proteínas de Apoptosis (IAP) . De una manera más específica, la presente invención incluye compuestos novedosos, composiciones novedosas, su uso, y métodos para su fabricación, en donde estos compuestos son en general farmacológicamente útiles como agentes en terapias cuyo mecanismo de acción se apoye en la inhibición de la interacción de Smac/IAP, y más particularmente útiles en terapias para el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluyendo cáncer.

Antecedentes La muerte celular programada tiene un papel crítico en la regulación del número de células y en la eliminación de las células estresadas o dañadas de los tejidos normales. En realidad, la red de mecanismos de señalización apoptótica inherentes en la mayoría de los tipos de células proporciona una barrera mayor para el desarrollo y progreso del cáncer humano. Debido a que la radiación y las quimioterapias más comúnmente empleadas se apoyan en la activación de las sendas apoptóticas para aniquilar las células de cáncer, las células tumorales que son capaces de evadir la muerte celular programada con frecuencia llegan a ser resistentes al tratamiento.

Las redes de señalización de apoptosis se clasifican como intrínsecas cuando son mediadas por las interacciones de receptor de muerte-ligando, o bien como extrínsecas cuando son mediadas por estrés celular y permeabilización mitocondrial. Ambas sendas convergen finalmente en las Caspasas individuales. Una vez activadas, las Caspasas disocian un número de sustratos relacionados con la muerte celular, efectuando la destrucción de la célula.

Las células tumorales han ideado un número de estrategias para circunvenir la apoptosis. Un mecanismo molecular recientemente reportado involucra la sobre-expresión de miembros de la familia de IAP. Los inhibidores de las proteínas de apoptosis sabotean la apoptosis mediante su interacción directa con, y la neutralización de, las Caspasas. Los inhibidores de proteínas de apoptosis prototipo, XIAP y cIAP, tienen tres dominios funcionales referidos como los dominios BIR 1, 2 y 3. El dominio BIR3 interactúa directamente con la Caspasa 9, e inhibe su capacidad para enlazarse y disociar su sustrato natural, la Pro-caspasa 3.

Se ha reportado que una proteína mitocondrial pro-apoptótica, Smac (también conocida como DIABLO) , es capaz de neutralizar XIAP y/o cIAP mediante su enlace con un bolsillo de enlace de péptido (sitio de enlace de Smac) sobre la superficie de BIR3, precluyendo de esta manera la interacción entre XIAP y/o cIAP y la Caspasa 9. La presente invención se refiere a moléculas terapéuticas que se enlazan con el bolsillo de enlace de Smac, promoviendo de esta manera la apoptosis en las células que se dividen rápidamente. Estas moléculas terapéuticas son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluyendo cáncer. La WO 2005/097791 describe derivados amida que inhiben el enlazamiento de la proteína Smac a las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) .

Resumen de la Invención La presente invención provee el compuesto de la fórmula (I) que es el Ejemplo 1 aquí: (S) -N- ( (S) -1-ciclohexil-2{ (S) -2-[4- (4-fluoro-benzoil) -tiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil) -2-metilamino-propionamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto del Ejemplo 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

En una realización adicional, la presente invención provee el compuesto del Ejemplo 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento. Más particularmente, el compuesto del Ejemplo 1 es para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa. En una realización, la enfermedad proliferativa es cáncer, hiperplasias, fibrosis, angiogénesis, psoriasis, aterosclerosis o proliferación de músculos lisos en los vasos sanguíneos. En una realización adicional, el cáncer es seleccionado de leucemia, cáncer de seno, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, un cáncer genitourinario, cáncer epidermoide, melanoma, cáncer ovárico, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer de cerebro, cáncer gástrico, linfoma, mieloma, carcinoma metastásico, sarcoma, adenoma y cáncer del sistema nervioso. En otra realización, el cáncer es seleccionado de un tumor de seno, un tumor epidermoide, un tumor epidermoide de cabeza y/o cuello, un tumor de boca, un tumor de células pequeñas o células no pequeñas de pulmón, un tumor

colorrectal, y un tumor de próstata. En aún una realización adicional, el cáncer se selecciona de leucemia linfoblástica aguda (ALL) , leucemia mielocítica aguda (AML) , leucemia mieloide crónica (CML) , leucemia linfocítica crónica (CLL) y leucemia mielo-monocítica juvenil (JMML) , linfobia de Burkitt de células B, linfomas de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, linfomas de células T, linfomas histiocíticos y mielomas múltiples. En una realización preferida, el cáncer es cáncer ovárico. En otra realización preferida, el cáncer es cáncer de seno.

En otra realización, la presente invención provee el uso de un compuesto del Ejemplo 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa. En una realización adicional, la enfermedad proliferativa es como se describió más arriba.

En otra realización de la invención se provee una combinación de un compuesto del Ejemplo 1 o una farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes antiproliferativos. En una realización adicional, el agente o agentes antiproliferativos se seleccionan independientemente de inhibidores de aromatasa, ; antiestrógenos; inhibidores de topoisomerasa I; inhibidores de topoisomerasa II; agentes activos en microtúbulos; agentes alquilantes; inhibidores de la histona desacetilasa; inhibidores de la ciclooxigenasa; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR; antimetabolitos antineoplásticos; compuestos de platino; compuestos que apuntan a /hacen disminuir una proteína o la actividad de una quinasa lipídica; compuestos antiangiogénicos; compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de una proteína o una fosfatasa lipídica; agonistas de la gonadorrelina; antiandrógenos; inhibidores de la metionina aminopeptidasa; bisfosfonatos; anticuerpos antiproliferatvos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de isoformas oncogénicas de Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores de proteasoma; agentes usados en el tratamiento de enfermedades malignas hematológicas; compuestos que apuntan a , hacen disminuir o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores de Hsp90; temozolomida (TEMODAL®) ; y leucovorin.

Compuestos relacionados La presente invención se relaciona con compuestos novedosos de la fórmula (I) :

R2O R4

,

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en donde:

R1 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cuyo R1 puede estar insustituido o sustituido;

R2 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cuyo R2 puede estar insustituido o sustituido;

R3 es H, CF3, C2F5, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, CH2-Z, o R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico, cuyo alquilo, alquenilo, alquinilo, o anillo heterocíclico puede estar insustituido o sustituido;

Z es H, OH, F, Cl, CH3, CH2Cl, CH2F o CH2OH;

R4 es alquilo de 0 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 0 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 0 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, en donde el grupo alquilo de 0 a 10 átomos de carbono, o cicloalquilo está insustituido o sustituido;

A es het, el cual puede estar sustituido o insustituido;

D es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono o alquenileno de 2 a 9 átomos de carbono, C (O) , O, NR7, S (O) r, C (O) -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, S (O) r-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, C (O) -arilalquilo de 0... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto el cual es (S) -N- ( (S) -1-Ciclohexil-2-{ (S) -2-[4- (4-fluoro-benzoil) -tiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxoetil) 2-metilamino-propionamida:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 2. Una composición farmacéutica la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto reivindicado en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en la reivindicación 1, para uso como medicamento.

4. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

5. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en la reivindicación 1, para uso como se reivindica en la reivindicación 4, en donde la enfermedad proliferativa es cáncer, hiperplasias, fibrosis, angiogénesis, psoriasis, aterosclerosis o proliferación de músculos lisos en los vasos sanguíneos.

6. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en la reivindicación 1, para uso como se reivindica en la reivindicación 5, en donde el cáncer se selecciona de leucemia, cáncer de seno, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, un cáncer genitourinario, cáncer epidermoide, melanoma, cáncer ovárico, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer de cerebro, cáncer gástrico, linfoma, mieloma, carcinoma metastásico, sarcoma, adenoma y cáncer del sistema nervioso.

7. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en la reivindicación 1, para uso como se reivindica en la reivindicación 6, en donde el cáncer se selecciona de tumor de seno, un tumor epidermoide, un tumor epidermoide de cabeza y/o cuello, un tumor de boca, un tumor de células pequeñas o células no pequeñas de pulmón, un tumor colorrectal, y un tumor de próstata.

8. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en la reivindicación 1, para uso como se reivindica en la reivindicación 6, donde el cáncer se selecciona de leucemia linfoblástica aguda (ALL) , leucemia mielocítica aguda (AML) , leucemia mieloide crónica (CML) , leucemia linfocítica crónica (CLL) y leucemia mielo-monocítica juvenil (JMML) , linfobia de Burkitt de células B, linfomas de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, linfomas de células T, linfomas histiocíticos y mielomas múltiples.

9. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en la reivindicación 1, para uso como se reivindica en la reivindicación 6, en donde el cáncer es seleccionado de cáncer ovárico.

10. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en la reivindicación 1, para uso como se reivindica en la reivindicación 6, en donde el cáncer es seleccionado de cáncer de seno.

11. Uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

12. Uso como se reivindica en la reivindicación 9, en donde la enfermedad proliferativa se selecciona de una enfermedad como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 5, 6, 7, 8, 9 o 10.

13. Una combinación de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en la reivindicación 1, y uno o más agentes antiproliferativos.

14. Una combinación como se reivindica en la reivindicación 13, en donde el agente o agentes antiproliferativos se seleccionan independientemente de inhibidores de aromatasa, ; antiestrógenos; inhibidores 5 de topoisomerasa I; inhibidores de topoisomerasa II; agentes activos en microtúbulos; agentes alquilantes; inhibidores de la histona desacetilasa; inhibidores de la ciclooxigenasa; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR; antimetabolitos antineoplásticos; compuestos de platino; compuestos que apuntan a /hacen disminuir una proteína o la actividad de una quinasa lipídica; compuestos antiangiogénicos; compuestos que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de una proteína o una fosfatasa lipídica; agonistas de la gonadorrelina; antiandrógenos;

inhibidores de la metionina aminopeptidasa; bisfosfonatos; anticuerpos antiproliferatvos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de isoformas oncogénicas de Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores de proteasoma; agentes usados en el tratamiento de enfermedades malignas hematológicas; compuestos que apuntan a , hacen disminuir o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores de Hsp90; temozolomida (TEMODAL®) ; y leucovorin.