Separación de una mezcla de enantiómeros de (R)- y (S)-3-amino-1-butanol.

Procedimiento para la separación de una mezcla de enantiómeros de (R)- y (S)-3-amino-1-butanol dado el caso protegidos en el átomo de oxígeno,

que comprende las etapas siguientes: (i) hacer reaccionar una mezcla de enantiómeros de los compuestos de las fórmulas I-R y I-S 5 en las que R1 representa hidrógeno o un grupo de protección que está seleccionado entre alquilo C1-C4, con

ácido (S)- o (R)-mandélico y un ácido diferente del ácido (S)- o (R)-mandélico usado;

(ii) separar y aislar la sal de ácido (S)- o (R)-mandélico del compuesto de la fórmula I-R formado en la etapa (i);

(iii) dado el caso purificar la sal de ácido (S)- o (R)-mandélico del compuesto de la fórmula I-R aislado en la etapa (ii);

(iv) liberar el compuesto de la fórmula I-R a partir de su sal de ácido (S)- o (R)-mandélico y si se desea desproteger el compuesto de la fórmula I-R en la que R1 es distinto de hidrógeno, obteniendo (R)-3-amino-1- butanol; y

(v) si se desea, liberar el compuesto de la fórmula I-S enriquecido y, si se desea, desproteger el compuesto de la fórmula I-S en la que R1

es distinto de hidrógeno, obteniendo (S)-3-amino-1-butanol enriquecido,

realizándose la liberación del compuesto de la fórmula I-R a partir de su sal de ácido (S)- o (R)-mandélico en la etapa (iv) haciendo reaccionar la sal de ácido (S)- o (R)-mandélico del compuesto de la fórmula I-R obtenida en la etapa (ii) o (iii) con una base que esté seleccionada entre alcóxidos C1-C4 de metales alcalinos, en un disolvente que posea un punto de ebullición al menos 10 °C superior al del 3-amino-1-butanol y que esté seleccionado entre aminas orgánicas con un punto de fusión de como máximo 50 °C y un punto de ebullición de al menos 180 °C.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/050434.

Solicitante: BASF SE.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: 67056 LUDWIGSHAFEN ALEMANIA.

Inventor/es: BARTSCH, MICHAEL, DITRICH, KLAUS, WINSEL,HARALD.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C213/10 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 213/00 Preparación de compuestos que contienen grupos amino e hidroxi, amino e hidroxi eterificados o amino e hidroxi esterificados unidos a la misma estructura carbonada. › Separación; Purificación; Estabilización; Empleo de aditivos.
  • C07C215/08 C07C […] › C07C 215/00 Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi unidos a la misma estructura carbonada. › con un solo grupo hidroxi y un solo grupo amino unidos a la estructura carbonada.
  • C07C217/10 C07C […] › C07C 217/00 Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi eterificados unidos a la misma estructura carbonada. › a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado que contiene ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07C59/50 C07C […] › C07C 59/00 Compuestos que tienen grupos carboxilo unidos a átomos de carbono acíclicos y conteniendo uno de de los grupos OH, O-metal, — CHO, cetona, éter, grupos, grupos, o grupos. › Acido mandélico.

PDF original: ES-2509220_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Separación de una mezcla de enantiómeros de (R)- y (S)-3-amino-1-butanol

La presente invención se refiere a un procedimiento para la separación de una mezcla de enantiómeros de (R)- y (S)-3-amino-1-butanol dado el caso protegidos en el átomo de oxígeno, así como a un procedimiento para la preparación de (R)-3-amino-1-butanol esencialmente enantioméricamente puro que dado el caso porta un grupo de protección en el átomo de oxígeno.

Los compuestos ópticamente activos poseen, sobre todo en el sector de la industria farmacéuticamente, una gran importancia, debido a que frecuentemente solo es terapéuticamente activo un determinado isómero ópticamente activo. Por consiguiente, existe una demanda en constante aumento de compuestos ópticamente activos como productos de partida para la síntesis enantiómericamente selectiva de principios activos. Uno de estos componentes clave para la síntesis de un agente para el tratamiento de síntomas del SIDA es el 3-amino-1-butanol ópticamente activo y, en particular, su enantiómero (R).

Los ensayos de la solicitante para separar en sus enantiómeros 3-amino-1-butanol racémico protegido con bencilo en el átomo de oxígeno mediante la ruta de la N-acilación selectiva catalizada enzimáticamente y posterior hidrólisis produjeron ciertamente el enantiómero (R) deseado con una pureza enantiómerica satisfactoria, pero solo después de un procedimiento con numerosas y costosas etapas y con un rendimiento total poco satisfactorio.

El documento WO 1/38292 se refiere a un procedimiento para la preparación de aminas ópticamente activas. Las aminas contienen, además del grupo amino, también otro grupo amino o un grupo éter. El procedimiento contiene, entre otras, una etapa de separación del racemato, en la que la amina racémica se hace reaccionar con un ácido carboxílico ópticamente activo o un éster del mismo en presencia de una lipasa o esteresa, obteniéndose una mezcla de un enantiómero de amina adiado y su enantiómero opuesto no acilado. La mezcla se separa y el enantiómero acilado, si se desea, se libera.

El objetivo de la presente invención era, por lo tanto, proporcionar un procedimiento para la preparación eficaz de (S)- y en particular (R)-3-amlno-1-butanol esencialmente enantioméricamente puro que se pudera llevar a cabo en pocas etapas sencillas y con un rendimiento satisfactorio. En particular, el procedimiento debería posibilitar la preparación de (R)-3-amino-1-butanol con una pureza enantiomérica de al menos el 98 % de ee, preferentemente al menos el 99 % de ee, de modo particularmente preferente al menos el 99,5 % de ee, más preferentemente al menos el 99,6 % de ee y particularmente al menos el 99,8 % de ee.

Sorprendentemente, se ha determinado que el uso de ácido mandéllco esencialmente enantioméricamente puro, es decir, de ácido (S)- o (R)-mandéllco, posibilita la preparación de (R)-3-amlno-1-butanol y, si se desea, también de (S)-3-amlno-1-butanol y también los compuestos protegidos en el átomo de oxígeno correspondientes con una pureza enantiomérica alta y también con un rendimiento satisfactorio.

Un objeto de la invención es, por lo tanto, un procedimiento para la separación de una mezcla de enantiómeros de (R)- y (S)-3-amino-1 -butanol protegido dado el caso en el átomo de oxígeno, que comprende las etapas siguientes:

(i) hacer reaccionar una mezcla de enantiómeros de los compuestos de la fórmula l-R y l-S

R1>

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

l-R l-S

en las que R1 representa hidrógeno un grupo de protección que está seleccionado entre alquilo C1-C4, con ácido (S)- o (R)-mandélico y un ácido distinto de este ácido (S)- o (R)-mandélico usado;

(ii) separar y aislar la sal de ácido (S)- o (R)-mandélico formada en la etapa (i) del compuesto de la fórmula l-R;

(iii) dado el caso purificar la sal de ácido (S)- o (R)-mandéllco del compuesto de la fórmula l-R aislada en la etapa

(¡i);

(¡v) liberar el compuesto de la fórmula l-R a partir de su sal de ácido (S)- o (R)-mandéllco y si se desea desproteger el compuesto de la fórmula l-R en la que R1 es distinto de hidrógeno, obteniendo (R)-3- amlno-1- butanol; y

(v) si se desea, liberar el compuesto de la fórmula l-S (enriquecido) y, si se desea, desproteger el compuesto de la fórmula l-S en la que R1 es distinto de hidrógeno, obteniendo (S)3-amlno-1-butanol (enriquecido),

realizándose la liberación del compuesto de la fórmula l-R a partir de su sal de ácido (S)- o (R)-mandélico en la etapa (iv) mediante reacción de la sal de ácido (S)- o (R)-mandélico del compuesto de la fórmula l-R obtenida en la etapa (ii) o (iii) con una base que esté seleccionada entre alcóxidos C1-C4 de metales alcalinos, en un disolvente que posea un punto de ebullición al menos 1 °C superior al del 3-amino-1 -butanol y que esté seleccionado entre aminas orgánicas con un punto de fusión de como máximo 5 °C y un punto de ebullición de al menos 18 °C.

También es un objeto de la invención un procedimiento según la reivindicación 1 para la preparación de (R)-3- amino-1-butanol con una pureza esencialmente enantiomérica (es decir, con una pureza enantiomérica de al menos el 95 % de ee) que, dado el caso, porta un grupo de protección en el átomo de oxígeno, que comprende las etapas siguientes:

(i) hacer reaccionar una mezcla de enantiómeros de los compuestos de la fórmula l-R y l-S

fclH2

R

s

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

l-R

l-S

en las que R1 representa hidrógeno o un grupo de protección que está seleccionado entre alquilo C1-C4, con ácido (S)- o (R)-mandélico y un ácido distinto de este ácido (S)- o (R)-mandélico usado;

(ii) separar y aislar la sal de ácido (S)- o (R)-mandélico formada en la etapa (i) del compuesto de la fórmula l-R;

(iii) dado el caso purificar la sal de ácido (S)- o (R)-mandélico del compuesto de la fórmula l-R aislada en la etapa

(¡i); y

(iv) liberar el compuesto de la fórmula l-R a partir de su sal de ácido (S)- o (R)-mandélico y si se desea desproteger el compuesto de la fórmula l-R en la que R1 es distinto de hidrógeno, obteniendo (R)-3-amino-1- butanol,

realizándose la liberación del compuesto de la fórmula l-R a partir de su sal de ácido (S)- o (R)-mandélico en la etapa (iv) mediante reacción de la sal de ácido (S)- o (R)-mandélico del compuesto de la fórmula l-R obtenida en la etapa (ii) o (iii) con una base que esté seleccionada entre alcóxidos C1-C4 de metales alcalinos, en un disolvente que posea un punto de ebullición al menos 1 °C superior al del 3-amino-1 -butanol y que esté seleccionado entre aminas orgánicas con un punto de fusión de como máximo 5 °C y un punto de ebullición de al menos 18 °C.

La expresión "(R)- y (S)-3-amino-1-butanol que porta un grupo de protección en el átomo de oxígeno" designa los compuestos l-R o l-S en los que R1 es distinto de H.

En el marco de la presente invención alquilo C1-C3 representa un resto alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, es decir, representa metilo, etilo, propilo o isopropilo.

Alquilo C1-C4 representa un resto alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, es decir, representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o tere-butilo.

Alcoxi C1-C3 representa un resto alquilo C1-C3 que está unido a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos del mismo son metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi.

Alcoxi CrC3-alquilo C1-C3 representa un resto alquilo C1-C3 en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo alcoxi C1-C3. Ejemplos del mismo son metoximetilo, 1- y 2-metoxietilo, 1-, 2- y 3-metoxipropilo, 1- y 2- metoxiprop-2-ilo, etoximetilo, 1- y 2-etoxietilo, 1-, 2- y 3-etoxipropilo, 1- y 2-etoxiprop-2-ilo, propoximetilo, 1- y 2- propoxietilo, 1 -, 2- y 3-propoxipropilo, 1 - y 2-propoxiprop-2-ilo y similares.

Las realizaciones que se realizan a continuación, consideradas realizaciones preferentes del procedimiento según la invención, de los reactantes, de las condiciones de reacción y de los productos, sirven tanto para tomarlas como tales como también, especialmente, en combinación entre sí.

A este respecto, las realizaciones sirven para ambos procedimientos según la invención siempre que estos se solapen.

Por compuestos esencialmente enantioméricamente puros, en particular por (R)-3-amino-1 -butanol esencialmente enantioméricamente puro, debe entenderse en el marco de la presente invención que estos están presentes con una pureza enantiomérica de al menos el 95 % ee, preferentemente al menos el 96 % de ee, de modo particularmente

preferente al menos el 98 % de ee, más preferentemente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la separación de una mezcla de enantiómeros de (R)- y (S)-3-amino-1-butanol dado el caso protegidos en el átomo de oxígeno, que comprende las etapas siguientes:

(i) hacer reaccionar una mezcla de enantiómeros de los compuestos de las fórmulas l-R y l-S

R

NH2

O

**(Ver fórmula)**

l-R

l-S

en las que R1 representa hidrógeno o un grupo de protección que está seleccionado entre alquilo C1-C4, con ácido (S)- o (R)-mandélico y un ácido diferente del ácido (S)- o (R)-mandélico usado;

(ii) separar y aislar la sal de ácido (S)- o (R)-mandélico del compuesto de la fórmula l-R formado en la etapa (i);

(iii) dado el caso purificar la sal de ácido (S)- o (R)-mandélico del compuesto de la fórmula l-R aislado en la etapa (¡I);

(iv) liberar el compuesto de la fórmula l-R a partir de su sal de ácido (S)- o (R)-mandélico y si se desea desproteger el compuesto de la fórmula l-R en la que R1 es distinto de hidrógeno, obteniendo (R)-3-amino-1- butanol; y

(v) si se desea, liberar el compuesto de la fórmula l-S enriquecido y, si se desea, desproteger el compuesto de la fórmula l-S en la que R1 es distinto de hidrógeno, obteniendo (S)-3-amino-1-butanol enriquecido,

realizándose la liberación del compuesto de la fórmula l-R a partir de su sal de ácido (S)- o (R)-mandélico en la etapa (iv) haciendo reaccionar la sal de ácido (S)- o (R)-mandélico del compuesto de la fórmula l-R obtenida en la etapa (ii) o (iii) con una base que esté seleccionada entre alcóxidos C1-C4 de metales alcalinos, en un disolvente que posea un punto de ebullición al menos 1 °C superior al del 3-amino-1-butanol y que esté seleccionado entre aminas orgánicas con un punto de fusión de como máximo 5 °C y un punto de ebullición de al menos 18 °C.

2. Procedimiento según la reivindicación 1 para la preparación de (R)-3-amino-1-butanol con una pureza enantiomérica de al menos el 95 % de ee, que dado el caso porta un grupo de protección en el átomo de oxígeno, que comprende las etapas siguientes:

(i) hacer reaccionar una mezcla de enantiómeros de los compuestos de la fórmula l-R y l-S

**(Ver fórmula)**

l-R

l-S

en las que R1 representa hidrógeno o un grupo de protección que está seleccionado entre alquilo CrC4, con ácido (S)- o (R)-mandélico y un ácido diferente del ácido (S)- o (R)-mandélico usado;

(ii) separar y aislar la sal de ácido (S)- o (R)-mandélico formada en la etapa (i) del compuesto de la fórmula l-R;

(iii) dado el caso purificar la sal de ácido (S)- o (R)-mandélico del compuesto de la fórmula l-R aislado en la etapa (ii); y

(iv) liberar el compuesto de la fórmula l-R a partir de su sal de ácido (S)- o (R)-mandélico y si se desea desproteger el compuesto de la fórmula l-R en la que R1 es distinto de hidrógeno, obteniendo (R)-3- amino-1- butanol,

realizándose la liberación del compuesto de la fórmula l-R a partir de su sal de ácido (S)- o (R)-mandélico en la etapa (iv) mediante reacción de la sal de ácido (S)- o (R)-mandélico del compuesto de la fórmula l-R obtenida en

la etapa (ii) o (iii) con una base que esté seleccionada entre alcóxidos C1-C4 de metales alcalinos, en un disolvente que posea un punto de ebullición al menos 1 °C superior al del 3-amino-1-butanol y que esté seleccionado entre aminas orgánicas con un punto de fusión de como máximo 5 `C y un punto de ebullición de al menos 18 °C.

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 representa hidrógeno.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que en la etapa (i) se usa ácido (S)-mandélico, en la etapa (ii) se separa y se aísla la sal de ácido (S)-mandélico del compuesto l-R, en la etapa (iii) dado el caso se purifica la sal de ácido (S)-mandélico del compuesto l-R y en la etapa (iv) se libera el compuesto l-R de su sal de ácido (S)-mandélico.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que en la etapa (i) se usa ácido (S)- o (R)- mandélico en una cantidad de ,8 a 1,2 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de la fórmula l-R contenido en la mezcla de enantiómeros.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que se usa ácido (S)- o (R)-mandélico en una cantidad de 1 a 1,5 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de la fórmula l-R.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que en la etapa (i) se usa el ácido diferente al ácido (S)- o (R)-mandélico usado en una cantidad de ,8 a 1,2 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de la fórmula l-S contenido en la mezcla de enantiómeros.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el ácido distinto del ácido (S)- o (R)-mandélico usado se usa en una cantidad de 1 a 1,5 mol, con respecto a 1 mol del compuesto de la fórmula l-S.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que el ácido distinto del ácido (S)- o (R)- mandélico es aquiral.

1. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el ácido distinto del ácido (S)- o (R)-mandélico es ácido acético.

11. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa (i) se lleva a cabo en al menos un alcohol C1-C4, que dado el caso contiene agua en una cantidad del ,1 al 1 % en peso, con respecto al peso total del al menos un alcohol C1-C4 y agua, como disolvente.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que la etapa (i), en el caso de que R1 represente hidrógeno, se lleva a cabo en ¡sopropanol, que contiene del ,1 al 1 % en peso, preferentemente del ,1 al 5 % en peso de agua, con respecto al peso total de ¡sopropanol y agua, como disolvente.

13. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que la separación y aislamiento de la sal de ácido (S)- o (R)-mandélico del compuesto de la fórmula l-R se realiza mediante la precipitación de la sal de ácido (S)- o (R)-mandélico del compuesto de la fórmula l-R y el aislamiento del precipitado.

14. Sal de ácido (S)-mandélico del compuesto l-R según la definición de una de las reivindicaciones 1 o 2, en el que R1 representa H.

15. Sal de ácido (R)-mandélico del compuesto l-S según la definición de una de las reivindicaciones 1 o 2, en el que R1 representa alquilo C1-C4 y preferentemente representa tere-butilo.


 

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